Победы над смертью не будет

Несмотря на обилие теорий и практик, старение организма сегодня может быть всего лишь несколько замедлено. Окончательной победе над смертью, по-видимому, препятствуют фундаментальные биологические законы

"Все мы неудачники; мы все умрем".
Джон Фаулз, "Аристос"

Превращение геронтологии (от греческого geron, gerontos - "старец") в серьезную научную дисциплину началось лишь немногим более ста лет назад (сам термин "геронтология" был впервые предложен русским биологом Ильей Мечниковым в 1903 году в книге "Этюды о природе человека"), а ее переход в относительно зрелую стадию наметился только в 50-х годах ХХ века, после того как биологи выявили базовые механизмы процессов организации живой материи на молекулярном уровне. Согласно определению, предложенному в беседе с корреспондентом "Эксперта" директором санкт-петербургского Института биорегуляции и геронтологии, членом-корреспондентом РАМН, вице-президентом Геронтологического общества РАН Владимиром Хавинсоном, "геронтология - наука о том, как не стать старым, и, соответственно, основная ее задача - обеспечение длительной работоспособности человека, достижение 'активного долголетия'. Иными словами, задача-минимум современной геронтологии - обнаружение эффективных методов увеличения продолжительности жизни, ну а сверхзадача - сорвать биологический джекпот, то есть научиться продлевать жизнь на произвольно долгий срок (или, если угодно, вывести 'расу бессмертных')".

Дни их сто двадцать лет

Впрочем, относительно "сверхзадачи" мнения ведущих специалистов в области геронтологии существенно расходятся. Так, реалист Владимир Хавинсон убежден, что "всему, в том числе и сроку жизни людей, скорее всего, положен предел, ибо в противном случае непоправимо нарушатся все эволюционные взаимоотношения на Земле". Этот видовой верхний предел продолжительности жизни для человека оценивается сегодня примерно в 110-120 лет, и, к слову сказать, эта оценка практически совпадает с библейскими предписаниями: в главе 6 Книги Бытия Ветхого Завета на сей счет имеется прямая божественная цитата: "Пусть будут дни их сто двадцать лет". Леонард Хейфлик, один из основоположников современной науки о старении, еще более пессимистичен. По его мнению, даже в случае полной победы над раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и прочими критическими возрастными болезнями средняя продолжительность жизни людей сможет вырасти не более чем на пятнадцать лет по сравнению с уровнем, достигнутым ко второй половине ХХ века.

Другое видение горизонтов геронтологии у ее романтиков, уповающих прежде всего на решительный прорыв в сфере молекулярной нанотехнологии и прочих смежных областях. Отчасти к таковым можно отнести коллегу и многолетнего соавтора г-на Хавинсона - руководителя лаборатории канцерогенеза и старения питерского НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, президента Геронтологического общества РАН Владимира Анисимова: "В конечном счете может оказаться, что благодаря молекулярному протезированию - долговременному вводу в клетки автономно функционирующих молекулярных роботов, которые будут предотвращать повреждения молекул или лечить их сразу после возникновения, - а также перепроектировке геномов клеток старение замедлится настолько, что в его лечении уже не будет необходимости".

Правда, как резонно добавляет г-н Анисимов, "значительная перепроектировка генома может в итоге привести к искусственной трансформации Homo sapiens в другой биологический вид". Никто сегодня не может уверенно обещать и сохранения в процессе такой трансформации в целости и сохранности человеческого сознания, а ярые противники чрезмерного увлечения ремонтными работами на молекулярном уровне пугают всех перспективой получения миллионов сверхдолгожителей, которые при отсутствии явных физиологических патологий окажутся ментально выхолощенными субъектами, а то и морально-нравственными уродами.

Но не будем забегать далеко вперед и фантазировать о "дивном новом мире", населенном генноинженерными мутантами. Сегодня основные усилия ученых сконцентрированы на поиске решения задачи-минимум, и даже при самом поверхностном анализе текущего положения дел в теории и практике современной геронтологии напрашивается вывод о том, что феномен старения все еще продолжает оставаться уравнением со множеством неизвестных.

Размножение против долгожительства

Присмотримся к наиболее интересным концепциям. Самое интригующее направление исследований в области геронтологии - поиск различных генов старения. В многочисленных работах на беспозвоночных, прежде всего земляных червях-нематодах и плодовых мушках-дрозофилах, а также мышах и крысах, за последние годы был достигнут серьезный прогресс: ученым удалось идентифицировать большую группу генов, имеющих отношение к контролю продолжительности жизни (скажем, только у червей к настоящему времени таковых найдено уже более тридцати). При помощи направленных генетических мутаций получены отдельные популяции этих животных, живущие существенно дольше "нормальных" сородичей (в самых успешных опытах с нематодами достигнут пяти-шестикратный прирост). Однако, по признанию одного из ведущих мировых специалистов в области "червячной" геронтологии профессора Калифорнийского университета Сан-Франциско Синтии Кеньон, ни о каком универсальном гене, отвечающем в последней инстанции за регуляцию старения, судя по всему, говорить не приходится: "Эксперименты по увеличению продолжительности жизни показывают, что достигаемый кумулятивный эффект складывается из множества небольших изменений, привносимых мутациями множества различных взаимосвязанных генов".

Крайне неприятный эффект этих генетических экспериментов заключается еще и в том, что подобные направленные мутации в большинстве своем приводят к серьезным нарушениям или даже к полной потере животными способности к продолжению рода. Причем существование обратной корреляции между долголетием и плодовитостью сегодня уже можно считать почти доказанным. Дополнительный вес этому предположению был придан в конце 90-х годов благодаря публикации результатов архивных исследований, проведенных Руди Вестендорпом из Лейденского университета (Нидерланды) и Томом Керквудом из Университета Ньюкасл-апон-Тайн (Великобритания). Тщательно отфильтровав накопившиеся за несколько веков данные о продолжительности жизни различных представителей потомственной английской аристократии, Вестендорп и Керквуд пришли к выводу, что среднее количество детей у долгожительниц "голубых кровей" было существенно меньшим, чем у великосветских дам, умерших в более раннем возрасте.

Возможное объяснение этого феномена, по мнению известного американского биодемографа Джея Ольшански, лежит в самой природе эволюционного процесса: "Естественный отбор прежде всего способствует развитию тех признаков, которые положительно влияют на репродуктивные способности живых организмов, поэтому не следует ожидать от эволюции особого благоволения к специфическим генам, продлевающим им жизнь далеко за пределы репродуктивного периода".

Жизнь сгорает в огне кислорода

Конечно, с учетом того, что генетика старения - одно из самых молодых ответвлений дерева современной геронтологии, делать предположения о том, насколько съедобными окажутся ее плоды, пока еще рано. Однако особыми успехами не могут похвастаться и два других ее фундаментальных сегмента, сформировавшиеся намного раньше, чем генетическая ветвь, - теории, сосредоточившиеся на выявлении молекулярных и физиологических факторов старения.

Одна из доминирующих концепций в "молекулярном" сегменте - теория соматических мутаций. Соматическими мутациями в биологии обычно называют мутации, возникающие в неполовых клетках организма благодаря воздействию на их генетический материал разнообразных внешних и внутренних факторов (так называемых повреждающих агентов). Этот процесс, как правило, носит случайный характер, и, согласно теории соматических мутаций, именно постепенное накопление с возрастом в организме повреждений ДНК является главной причиной его старения.

Другая влиятельная в геронтологическом сообществе молекулярная модель - свободнорадикальная теория старения. По этой теории основной причиной повреждения клеточных макромолекул, в том числе ДНК, белков, а также липидов, являются активные формы кислорода (АФК), к числу которых относятся супероксидный (О₂-) и гидроксильный (НО) свободные радикалы и перекись водорода (Н₂О₂), образующиеся как побочные продукты дыхания и других метаболических процессов в клетках. Эти повреждения опять-таки приводят к росту мутаций и нестабильности генома, развитию возрастных патологических состояний и т. д. (большой популярностью у адептов этой теории пользуется броский афоризм "жизнь сгорает в огне кислорода").

Как показали исследования, подавляющее большинство производимых организмом АФК нейтрализуется еще до того, как они успевают повредить те или иные компоненты клетки: разрушительным эффектам АФК противодействуют многочисленные антиоксидантные системы организма, а также ряд витаминов (бета-каротин, аскорбиновая кислота, витамин Е и др.). Более того, в экспериментах было установлено, что видовая продолжительность жизни подопытных животных прямо коррелирует с активностью важнейших ферментных антиоксидантов и содержанием в организме связывающих свободные радикалы витаминов. В то же время постоянное присутствие в органах и тканях живых организмов разнообразных продуктов взаимодействия АФК с клеточными макромолекулами говорит в пользу того, что эти системы антиоксидантной защиты все-таки недостаточно эффективны и клетки регулярно подвергаются окислительному стрессу.

О хронически недоедающих крысах

Большая группа теорий современной геронтологии выдвигает на первый план физиологические механизмы старения. Самая долгоживущая из них (ее зачаточные формы можно обнаружить еще в Древней Греции и Китае) рассматривает в качестве базисного фактора продления жизни биоорганизмов ограничение питательного рациона. Крайний вариант этой теории - пропаганда лечебного голодания, а ее умеренная форма, пользующаяся к настоящему времени значительным успехом в экспериментальной геронтологии, - модель низкокалорийной диеты.

Начало современному научному ренессансу полулегендарной теории борьбы со старением было положено в 30-х годах прошлого века благодаря серии классических опытов Клайва Маккея из Корнеллского университета США. В этих опытах несколько групп лабораторных крыс, которых кормили по минимальной программе (по сути, они получали еды ровно столько, чтобы не сдохнуть с голоду), умудрились в среднем пережить группы контроля, питавшиеся как полагается, на 20-40%, а отдельные хронически недоедавшие крысы протянули почти вдвое дольше стандартного видового срока.

Многочисленные эксперименты коллег Маккея с другими представителями животного мира Земли (рыбами, насекомыми, грызунами, и наконец, нашими близкими родственниками приматами) в большинстве своем подтверждают очевидный положительный эффект диеты с ограничением калорий на продолжительность жизни. Как показывают наблюдения, ограничение питания по калорийности сопровождается приближением реального уровня образования разных белков (так называемого профиля экспрессии генов) у старых животных к тому, который свойствен молодым особям. Причем, по мнению многих специалистов, наиболее значимый диетический эффект - уменьшение интенсивности действия вышеупомянутых свободнорадикальных процессов.

Отдельный подкласс физиологических теорий старения - модели, фокусирующиеся на возрастных дефектах иммунной системы организма. Главным возрастным изменением иммунной системы, начинающимся уже при половом созревании, сегодня признается деградация тимуса (вилочковой железы), определяющая роль которого в регулировании иммунных функций организма была выявлена в начале 60-х годов прошлого века австралийским ученым Д. Миллером.

Общее возрастное снижение активности тимуса, в том числе прогрессирующее снижение синтеза и секреции этой железой гормонов, приводит к постепенному росту сбоев иммунной системы, но благодаря многочисленным экспериментам, осуществленным различными группами исследователей, биологам удалось найти эффективные методы противодействия этому негативному процессу. При помощи заместительной терапии (введения в организм различных гормональных экстрактов тимуса) достигается восстановление иммунных реакций, то есть, по крайней мере частично, процесс старения вроде бы замедляется.

Остаток третьего глаза

И наконец, отдельного упоминания в "физиологическом" сегменте заслуживает очень модная в последние годы концепция биологических часов организма, в роли которых выступает особая нейроэндокринная железа - эпифиз (он же - шишковидная железа; знатокам эзотерической литературы эта железа должна быть хорошо знакома: так, гуру отечественной эзотерики Мулдашев рассматривает эпифиз как остаток третьего глаза, которым якобы были снабжены наши предки). Основной функцией эпифиза является регуляция суточных биологических ритмов, эндокринной активности, клеточного метаболизма и приспособление организма к меняющимся условиям освещенности.

Ключевой гормон эпифиза - мелатонин. Важнейшая особенность продуцирования эпифизом мелатонина - выраженная суточная цикличность с пиками в ночное время. По мере старения уровень секреции мелатонина снижается, что приводит к многочисленным негативным последствиям для нейроэндокринной системы (прежде всего - ухудшению репродуктивных функций и реакций на различные стрессы), а также к сбоям в работе иммунной системы и в регуляции цикла бодрствование-сон.

На Западе основной упор в геронтологических исследованиях, посвященных роли эпифиза в комплексной регуляции работы организма, делается на выявлении влияния на продолжительность жизни его базового гормона мелатонина. В частности, в конце 80-х годов прошлого века итальянским биологам Пьерпаоли и Маэстрони в серии экспериментов удалось показать, что продолжительность жизни старых мышей, которым на ночь вместе с питьевой водой регулярно давался мелатонин, в среднем возрастала примерно на 20% по сравнению с группой контроля, обходившейся без этой ночной гормональной добавки. Отечественные же специалисты (Владимир Хавинсон и его ближайшие сподвижники Вячеслав Морозов и Владимир Анисимов) еще с начала 70-х годов сосредоточились на анализе биорегулирующих и геропротекторных свойств особого экстракта эпифиза, названного ими эпиталамином.

Впечатляющие экспериментальные результаты, полученные при введении старым животным (а позднее и пожилым людям) эпиталамина, а также при применении его в сочетании с другим препаратом, выделенным Хавинсоном и Морозовым из тимуса (тималином), привели в итоге к созданию молодыми сотрудниками лаборатории биорегуляции ленинградской Военно-медицинской академии (позднее, в 1992 году эта лаборатория превратилась в отдельный Институт биорегуляции и геронтологии) оригинальной концепции биорегулирующей терапии, основанной на применении эндогенных пептидных препаратов.

Эпиталамин для ветеранов

Концепцию биорегулирующей терапии комментирует заместитель директора Института биорегуляции и геронтологии, главный технолог ИБГ Галина Рыжак: "Эндогенные пептидные биорегуляторы - большой класс пептидов, молекул, составленных из остатков аминокислот. Почему они называются эндогенными? Потому что они вырабатываются собственными клетками организма и регулируют в них нормальный обмен веществ. Таких пептидов в природе очень много, и, когда они вырабатываются в достаточном количестве и в правильном соотношении, наш организм функционирует нормально. Но, как только по какой-либо причине у нас происходит сбой в этом внутреннем синтезе собственных эндогенных регуляторов, возникают те или иные проблемы. Причины таких сбоев могут быть самыми разными, например, это может быть воздействие извне (скажем, инфекционных агентов), полученная травма и тому подобное. Наконец, эти сбои могут объясняться возрастным снижением резервных возможностей организма. Существуют различные способы того, как заставить клетки производить эти пептидные биорегуляторы, но все они имеют те или иные побочные действия. А Хавинсон и Морозов нашли самый физиологически приемлемый путь. Они разработали технологию выделения этих эндогенных регуляторов из точно таких же по структуре, как у человека, тканей молодых здоровых животных".

За тридцать с лишним лет работы с пептидными биорегуляторами питерскими специалистами было создано около 60 различных препаратов. О двух "топ-продуктах" ИБГ мы уже упоминали выше - это препарат тимуса тималин и препарат эпифиза эпиталамин. Именно эпиталамин и тималин во многих клинических испытаниях показывают самое значительное увеличение продолжительности жизни. Предмет особой гордости Владимира Хавинсона и Вячеслава Морозова - уникальный по продолжительности эксперимент по проверке на многих поколениях мышей, крыс и мух-дрозофил геропротекторного эффекта этих препаратов. В течение тридцати лет (десять циклов по три года) этим животным вводились эпиталамин и тималин.

По результатам этого эксперимента ему был официально присвоен статус научного открытия: впервые в мире было показано, что при использовании данных препаратов средняя продолжительность жизни мышей и крыс увеличивается на 35-40% и практически доходит до верхнего видового предела.

Во втором крупномасштабном исследовании, проведенном совместными усилиями ИБГ и старейшего на территории бывшего СССР Института геронтологии АМН Украины (этот киевский институт был образован еще в 1958 году и вплоть до распада Советского Союза оставался единственным специализированным геронтологическим центром в нашей стране) волшебные свойства эпиталамина и тималина отслеживались уже на пожилых людях.

Этот эксперимент длился восемь лет, с 1994-го по 2002 год. В нем участвовало около 170 человек от 70 до 80 лет (пациентов киевского Дома ветеранов), принимавших два комплексных геропротектора, и такая же по численности группа контроля, получавшая только стандартные лекарственные препараты. Рассказывает Галина Рыжак: "В течение всего срока отслеживания нами состояния здоровья пожилых людей, регулярно применявших эпиталамин и тималин, показатели основных регуляторных систем их организма, нейроэндокринной и иммунной, устойчиво держались на нормальном уровне, типичном для возрастного диапазона пятидесяти-семидесяти пяти лет. И, что также очень важно, за восемь лет наблюдений в основной группе произошло снижение среднего уровня смертности в два раза по сравнению с контрольной группой. Иначе говоря, к концу эксперимента общее число умерших в группе, получавшей наши препараты, оказалось вдвое меньшим, чем у группы, в которой они не использовались".

С чувством глубокого прискорбия

Однако несмотря на хорошие практические результаты применения разнообразных органопрепаратов, разработанных в ИБГ, добиться налаживания их поточного производства практически невозможно. Все они выделяются из животных тканей, и в качестве сырья, как по технологическим причинам, так и из соображений медицинской безопасности, используется исключительно свежеумерщвленный отечественный скот, который имеет одно очень нехорошее свойство - с каждым годом его становится все меньше и меньше.

Для того чтобы постепенно избавиться от постоянной мороки с российскими мясокомбинатами, питерские ученые решили пойти по пути конструирования пептидных препаратов нового поколения, то есть создания синтетических лекарственных средств. В настоящее время в институте разрабатывается большая группа таких препаратов. Но, разумеется, разработанная Владимиром Хавинсоном и его коллегами концепция биорегулирующей пептидной терапии - отнюдь не геронтологическая панацея, главные исследования еще впереди.

Если попытаться резюмировать те немногие геронтологические рекомендации, которые в той или иной степени уже прошли проверку временем, то, по сути, весь их набор сводится к следующим утверждениям: состояние старого организма можно приблизить к состоянию молодого, если противодействовать возрастным иммунным нарушениям, опухолевому росту и окислительному стрессу (то есть различным свободнорадикальным процессам), а также стимулировать его регуляторные функции, способствующие восстановлению нормального уровня синтеза белковых соединений. С некоторыми оговорками к этому скромному перечню можно также добавить совет об ограничении питания по калорийности.