Психофизиология: Нейрональная пластичность

Нейрональная пластичность

автор: А. В. Семьянов, д. б. н.

Monday, 14 July 2003

Светлой памяти профессора О. С. Виноградовой посвящается

1. Человек и мозг

Наличие разума является принципиальным отличием человека от остальных животных. С точки зрения эволюционной теории, разум возник при постепенном развитии и совершенствовании головного мозга. Все достижения человечества (искусство, политика, экономика, техника) существуют благодаря разуму и, соответственно, могут рассматриваться как результат эволюции. Это означает, что они адаптированы, для того, чтобы человек находился в их окружении. С другой стороны, на все продукты цивилизации наложены ограничения, связанные с ограничениями функциональности мозга. Например, наш мозг не способен получать и обрабатывать информации больше определенного объема, скорость его работы также ограничена. В частности, вряд ли кому-то удастся за день запомнить энциклопедический словарь. Мы не чувствуем многие поля, не способны видеть события происходящие в миллисекундных диапазонах, слух и зрение ограничены узкими диапазонами частот. Понять как работает мозг, значит открыть секрет успеха во многих областях жизнедеятельности человека. Это знание не только выведет нас на прямой путь к созданию искусственного интеллекта и излечению нервных болезней, но и даст возможность усовершенствовать то, что дала нам природа. Почему бы ни оснастить наш мозг более чувствительными анализаторами, улучшить обработку информации, увеличить возможности памяти и т. д.

Сейчас такие рассуждения скорее принадлежат области фантастики, но, как показывает история, даже самые невероятные и фантастические предсказания иногда сбываются. Однако, в данном случае на пути исследований стоит принципиальная дилемма. Она возникает из вопроса о том, может ли система познать саму себя, или для этого требуется система более организованная? Оставив философские рассуждения о познаваемости мозга, давайте посмотрим, как обстоит дело с исследованием его на настоящий момент. Можно сказать, что мы знаем достаточно много о мозге. Хорошо изучена анатомия этого органа, клеточный состав. Определены основные сигнальные пути между его структурами. Ясно как возникает электрическая активность и как она предается от клетки к клетке. Но мы не знаем главного — как работает система в целом.

Изучение мозга оказалось невозможно без привлечения различных наук. В английском языке для обозначения науки о мозге используется слово — «neuroscience», которое дословно переводится как «нейронаука». Это отражает тот факт, что исследованием мозга занимаются не только биологи и медики, но и, например, физики, математики. Системный подход, с одной стороны, помогает лучше решить поставленную задачу, с другой, является источником разногласий. Специалисты в различных областях говорят на разных научных языках и порой с трудом понимают друг друга. Здесь будет к месту вспомнить восточную сказку о трех слепцах, которые трогали слона, и пытались понять, на что тот похож. Один прикоснулся к хоботу и утверждал, что слон похож на шланг. Тот, что взялся за хвост, предполагал, что он похож на шнурок. Третий, думал, что слон похож на колонну, поскольку он обхватил руками его ногу. Так же происходит в нейронауке. Можно выделить три основных подхода к исследованию мозга. Во-первых — «сверху вниз» (энцефалография, компьютерная томография). В этом случае мозг рассматривается как целостная система, состоящая из связанных динамически подключающихся структур. Второй подход — «снизу вверх» (исследования на молекулярно-клеточном уровне). Ученые пытаются понять, как работает клеточная молекулярная машина, позволяющая клеткам мозга выполнять их функции и объединяться в локальные сети. Третий подход — «мозг — черный ящик». Он осуществляется тогда, когда фармакологи пытаются непосредственно связать свойства того или иного рецептора с поведением. Нейрогенетики хотят найти ген, отвечающий за ту или иную функцию мозга. Такой подход не сильно информативен в плане понимания механизмов работы мозга, но позволяет добиваться практически важных результатов (например, в создании лекарств или диагностике генетических заболеваний).

Что же лучше? Скальпель хирурга, физиологический электрод, биохимический анализ или компьютерная томография? Вероятно, все методы хороши, если они позволяют накапливать знания для последующих обобщений.

2. Нейрон и синапс

Головной мозг тесно связан с кровеносной системой, покрыт оболочками, защищен костями черепа, это неотделимая часть организма. С другой стороны, он обособлен от других органов посредством гематоэнцефалического барьера. Этот барьер служит для создания в мозге совершенно особой среды, отличной от остальных частей тела. Через этот барьер не проникают вещества доступные другим органам. Он спасает мозг от токсических веществ, но является препятствием для многих лекарств.

Если не учитывать клетки кровеносных сосудов и оболочек, то основными клетками мозга являются нейроны (см. приложение 1) и глиальные клетки (или глия). Они образуют сложные локальные сети структур мозга, которые динамически связаны в единое целое. До последнего времени считалось, что только нейроны ответственны за основные функции мозга (анализ сенсорной информации, обучение, память, поведение, эмоции). В настоящее время это представление претерпевает существенные изменения и признает участие глиальных клеток в активных процессах в мозге.

Нейроны связаны между собой посредством синапсов (химических или электрических). В аксоне нейронов генерируется электрический сигнал — потенциал действия, который распространяется к пресинаптическому утолщению и инициирует высвобождение нейропередатчика (см. приложение 2). Нейропередатчик оказывается в синаптической щели, действует на постсинаптические рецепторы и захватывается назад в клетки при помощи нейрональных и глиальных транспортеров (молекул переносчиков). Эффект активации рецепторов зависит от химической природы нейропередатчика, типа рецепторов и электрохимических градиентов на мембране постсинаптического нейрона. Эти эффекты можно поделить на возбуждающие, тормозные и модуляторные. Если активация постсинаптического рецептора ведет к току через мембрану, повышающему вероятность генерации потенциала действия, то этот эффект возбуждающий; если, наоборот, синаптический ток снижает вероятность генерации потенциала действия, то этот эффект тормозный.

В 1973 году Блисс и Ломо (T. V. Bliss and T. Lomo) опубликовали работу, в которой показали, что при интенсивной активности эффективность передачи сигнала в возбуждающих синапсах значительно повышается. Этот феномен длился часы после эпизода гиперактивности и был назван долговременной потенциацией (LTP — long term potentiation). Известно, что параллельно феномен долговременной потенциации был открыт в СССР Ольгой Сергеевной Виноградовой. Затем была открыта долговременная депрессия синаптической передачи. Ученые ликовали: «Поскольку мозг построен на основе синаптических связей между нейронами, то длительные изменения эффективности синаптической передачи должны являться механизмом обучения и памяти». Так возникла теория синаптической пластичности. Эта теория значительно усилила свои позиции со времени пионерских работ. До сих пор не ослабел поток работ, посвященных открытию новых рецепторов, ферментов, молекул-передатчиков, вовлекаемых в процессы синаптической пластичности. В конце мая 2003 года в Лондоне состоялась конференция, посвященная 30-летию исследований долговременной потенциации. Это событие собрало цвет мировой нейронауки с обоих полушарий планеты.

3. Спиловер и внесинаптические рецепторы

Кроме открытий в области синаптической пластичности в последние годы стали накапливаться и другие «любопытные» факты. Так в 90-е годы прошлого века Дмитрий Кульман (D. M. Kullmann) обнаружил, что нейропередатчик, высвободившийся в результате синаптического события, способен покидать пределы синаптической щели, диффундировать к соседним синапсам и активировать их рецепторы. В дальнейшем эти исследования были значительно расширены в работах Дмитрия Русакова (D. A. Rusakov). Феномен получил название «спиловер», что в переводе с английского означает перелив и растекание. Как и любое новое знание, идея спиловера в самом начале не встретила единодушной поддержки среди ученых, привыкших к линейной логике синаптических связей. В качестве аргумента против идеи спиловера выдвигалось предположение о том, что если нейропередатчик с одного синапса перетекает на другой, то синапсы теряют независимость, а это неблагоприятно для мозга. Однако, роль спиловера нейропередатчиков заключается не только в активации рецепторов, расположенных в соседних синапсах. Покинув синаптическую щель, они достигают прежде всего рецепторов, расположенных на внесинаптической мембране постсинаптического нейрона и на самой пресинаптической терминали. Кроме того, покинувшие синаптическую щель нейропередатчики могут активировать внесинаптические рецепторы на соме, дендритах и аксоне соседних клеток.

В чем заключается важность идеи спиловера? Казалось бы, давно известна «объемная передача» или медленная диффузия нейропередатчиков в мозге. Концепция объемной нейропередачи была хороша для описания эффектов субстанций (модуляторов эндогенного происхождения, лекарств, ядов), затрагивающих большие структуры или целый мозг. Нейропередатчик, покинув синаптическую щель, рано или поздно захватывается нейрональными или глиальными транспортерами, а, следовательно, изменения его концентрации происходят в локальных участках нейрональной сети, ограниченных группой нейронов или, даже, небольшим числом нейрональных компартментов. Внесинаптические рецепторы таких нейропередатчиков, обладают очень высокой чувствительностью (аффинностью) и реагируют на крайне малые изменения в концентрации последних. Кроме того, некоторые из таких рецепторов (например, рецепторы гамма-амино масляной кислоты — ГАМК) способны поддерживать постоянный (тонический или шунтирующий) ток. В нашей лаборатории удалось показать, что условия возникновения тонического тока различаются в различных типах нейронов. В возбуждающих нейронах при нормальных условиях ГАМКергический тонический ток отсутствовал, но регистрировался в тормозных. Мы предположили, что это связано с различием в локальной концентрации внеклеточной ГАМК. Любопытно, что при эпилептических судорогах у животных этот тонический ток появлялся в обоих типах клеток (значение этого феномена обсуждается ниже).

4. Диффузная нейропередача

Нейропередатчики активируют соответствующие им рецепторы двумя способами: специфическим синаптическим или более дивергентным внесинаптическим. В силу узости синаптической щели, концентрационные изменения нейропередатчика в ней происходят достаточно быстро (~ 1 мс). Внесинаптическая концентрация нейропередатчиков меняется медленнее и в большей степени зависит от скорости диффузии. Изменения в этой концентрации, как правило, отражают изменения в общей возбудимости нервной ткани или ее метаболическое состояние. С функциональной точки зрения синаптическая передача может быть охарактеризована как система быстрой передачи информации по цепочке нейронов, определяемой логической схемой возбуждающих и тормозных синапсов в текущий момент времени (цифровой сигнал). Внесинаптическая диффузная нейропередача может изменять активность целой группы клеток, расположенных на определенном расстоянии от источника нейропередатчика и обладающих соответствующими рецепторами одновременно (аналоговый сигнал). В качестве таких рецепторов выступают внесинаптические рецепторы, являющиеся своего рода «детекторами» внеклеточной концентрации медиаторов и регулирующие возбудимость клеток в соответствии со своей природой.

Чтобы говорить о полноценной передаче сигнала, необходимо определить его источник, приемник и механизм их взаимодействия. В случае синаптической передачи источником является пресинаптическая терминаль, высвобождающая нейропередатчик, а приемником — участок постсинаптической клетки (например, шипик), располагающийся непосредственно напротив места экзоцитоза. Механизм передачи заключается в кратковременном повышении концентрации нейропередатчика в узкой синаптической щели: за пресинаптическим высвобождением незамедлительно следует процесс активации постсинаптических рецепторов и удаления медиатора из щели (диффузия и обратный захват).

Аналогичным образом могут быть определены основные источники и приемники в диффузной нейропередаче. Кроме спиловера нейропередатчиков, их внеклеточная концентрация может пополняться за счет обращенной работы транспортеров. Считается, что транспортеры нейропередатчиков служат для того, чтобы захватывать нейропередатчик из внеклеточного пространства внутрь клеток. Однако, при изменении электрохимических градиентов, благодаря своей электрогенности транспортеры могут начать выкачивать нейропередатчик из клеток наружу. Также, нейропередатчик может высвобождаться во внеклеточное пространство при глиальном экзоцитозе и осмотическом стрессе. Основными приемниками в диффузной нейропередаче являются внесинаптические рецепторы, соответствующие нейромедиаторной природе сигнала.

5. Нейрональная пластичность

Многие ученые считают, что обучение и память основаны исключительно на синаптической пластичности (потенциации и депрессии передачи сигнала в синапсах). Нейроны, при этом, выполняют лишь интегративную функцию для возбуждающих и тормозных синаптических токов, результатом которой является вероятность возникновения потенциала действия в аксоне. Это является значительным упрощением, как и представление о том, что тоническая активация внесинаптических рецепторов лишь меняет возбудимость нейронов посредством шунтирующего тока. Изменение биофизических свойств (проводимости, возбудимости, потенциала, ионных градиентов) мембраны нейрона или его отдельных компартментов (сомы, ответвлений дендритов) при активации внесинаптических рецепторов диффузный нейропередатчиком может изменять характеристики входящих синаптических токов (подавление, усиление, укорачивание, удлинение). Причем эти изменения происходят благодаря свойствам мембраны нейронов лежащей за пределами синапсов. Так, можно представить, что в условиях неизменной синаптической передачи, синаптические токи могут быть подавлены или усилены в зависимости от компартмента нейрона.

Процесс изменения синаптического тока в зависимости от состояния мембраны нейрона-мишени можно терминологически определить как «нейрональная обработка синаптического сигнала». Одним из способов нейрональной обработки синаптического сигнала является вышеупомянутый ГАМКергический тонический ток. В своей недавней работе Митчелл и Сильвер (S. J. Mitchell and R. A. Silver) показали, что этот ток определяет усиление выходного сигнала нейрона (частоту нейрональных разрядов) и регулирует обработку частотно-кодированной синаптической информации.

Активация внесинаптических рецепторов является свойством не только ГАМКергической системы. Во многих лабораториях мира, в том числе и нашей было показано, что возбуждающий нейропередатчик — глутамат, может покидать синаптическую щель и активировать внесинаптические рецепторы.

Если нейрональная обработка синаптического сигнала будет изменять свои параметры во времени, то этот процесс будет называться «нейрональной пластичностью». Такие изменения могут носить как кратковременный, так и долговременный характер. Примером, долговременного изменения нейрональной обработки сигнала является появление тонического ГАМКергического тока при эпилепсии в нейронах, которых он отсутствовал в нормальном состоянии (см. выше). Это указывает на роль нейрональной пластичности в патологических состояниях мозга. Тем не менее, не существует принципиального противоречия в утверждении, что нейрональная пластичность, аналогично синаптической (а возможно вместе с синаптической), вовлекается в процессы обучения и памяти.

6. Нейрональная пластичность и возбудимость нейрона

На первый взгляд может показаться, что возбудимость нейрона и нейрональная пластичность по сути одно и тоже. Нейрон получает синаптический сигнал и далее генерирует или не генерирует спайк (потенциал действия). Возбудимость нейрона обычно оценивают по параметру ВПСП (возбуждающий постсинаптический потенциал) — спайк передачи. Если вероятность генерации спайка на одинаковый по амплитуде ВПСП повышается, то это называется ВПСП-спайк потенциацией. Если вероятность снижается, то это называется ВПСП-спайк депрессией. Нейрональная пластичность процесс более сложный. Она, в частности, определяет с каких компартментов нейрона информацию следует усилить, а с каких подавить. Это позволят нейрону выбирать входящие сигнальные пути, что не обязательно отразится на его возбудимости, но может определить, какой информационный поток в локальной нейрональной сети получит приоритет. Важно отметить, что в отличие от синаптической, нейрональная пластичность не специфична для отдельных синапсов, а специфична для целого нейрона или его компартментов (например, может шунтировать одновременно тормозные и возбуждающие синаптические токи).

Нейрональная пластичность является типом обработки сигнала в мозге, который существует параллельно с пластичностью синапса и пластичностью ВПСП-спайк передачи (возбудимости нейрона). Не следует забывать, при этом, что все классификации условны. В реальном нейроне эти типы обработки сигнала тесно взаимодействуют друг с другом. Например, изменение электрохимических градиентов потенциал-образующих ионов может привести к изменению возбудимости нейрона, поскольку изменится порог генерации Ca2+ спайков в дендритах и/или Na+/K+ спайков в аксоне. С другой стороны, изменение градиентов будет изменять электродвижущую силу для ионов, принимающих участие в синаптических событиях. Так, низкое содержание ионов хлора внутри нейрона и высокое снаружи делает синаптические токи, опосредованные рецепторами ГАМК, тормозными (гиперполяризующими). Низкая концентрация хлора внутри клетки достигается за счет хлорного насоса — белкового комплекса, расположенного в нейрональной мембране. Если этот комплекс перестает работать, то градиент хлора выравнивается, а величина ГАМКергического торможения снижается. При этом возникает вероятность ситуации, что ГАМК может быть даже возбуждающим (деполяризующим) нейропередатчиком. Было показано, что ГАМК является исключительно возбуждающим нейропередатчиком на ранних стадиях развития мозга и становится преимущественно тормозным во взрослом состоянии.

7. Заключение

В мозге существуют два параллельных и взаимосвязанных пути передачи информации. Во-первых, каждый нейрон получает тысячи пластичных синаптических входов от других нейронов, и сам образует множество пластичных синапсов на разных клетках. Электрические потенциалы распространяется по узким каналам переключений обладающих логикой: «+» — возбуждающий синапс и «-» — тормозный. На этом принципе организована ковергентно-дивергентная система «узкополосной» передачи сигнала. Основным способом обработки информации в этой системе является синаптическая пластичность.

Нужно помнить, что на одном нейроне могут находиться тысячи синапсов. Если в одном из синапсов наблюдается потенциация, то это незначительно скажется на суммарной активности клетки. Предположим, что синаптическая потенциация и депрессия являются событиями равновероятными. В этом случае результирующая синаптической пластичности будет нулевой. Однако, если происходит изменение свойств мембраны целого нейронального компартмента, содержащего десятки и сотни синапсов, то это незамедлительно скажется на выходном сигнале данного нейрона. Таким образом, нейрональная пластичность является более мощным механизмом регуляции передачи сигнала в нейрональных сетях.

Нейрональная пластичность тесно связана со вторым, диффузным, путем передачи сигнала в нейрональной сети. На этом принципе организована «широкополосная» система передачи сигнала. Диффузный внесинаптический сигнал способен распространяться одновременно на несколько нейронов или нейрональных компартментов. Таким образом, поток информации передается параллельно по нескольким каналам. При этом, диффузная нейропередача изменяя состояние мембраны, меняет свойства синаптического сигнала (нейрональная пластичность). Информация кодируется посредством локальных внесинаптических флуктуаций нейропередатчиков. Эти колебания определяют, как и какие нейроны или нейрональные компартменты в сети будут обрабатывать входящие синаптические сигналы.

Здесь хотелось бы привести некоторые аналогии с системой передачи данных в технологии ADSL (Asymmetric Digital Subscriber Line). Для передачи голоса (при разговоре по телефону) мы используем сеть ATM (режим асинхронной передачи). Известно, что голос занимает лишь узкую полосу пропускной способности физического канала. В связи с этим было предложено использовать оставшуюся часть для передачи данных по технологии ADSL. Это позволило пользователю одновременно говорить по телефону и, например, работать в Интернете. Также дело обстоит и с системами передачи информации в мозге. Раньше ученые считали, что существуют только синаптическая передача между нейронами. Последние работы, в том числе нашей лаборатории, показали, что физические возможности мозга в плане организации информационных потоков значительно шире. Любопытно, что морфология мозга и анатомические связи между нейронами были документированы уже более ста лет назад в работах Рамона-и-Кахаля (S. Ramon y Cajal), а исследования путей передачи сигнала до сих пор преподносят все новые сюрпризы.

В чем практическое применение проводимых нами исследований? В первую очередь это приближение к пониманию функции мозга, что способно расширить границы человеческой деятельности во всех областях. Во-вторых, многоуровневый принцип передачи информации в мозге при наличии единой физической структуры может найти применение в технике и технологиях. Например, почему бы не сделать компьютер, который бы одновременно обрабатывал цифровые потоки (как это реализовано в современных процессорах) и аналоговый сигнал на базе единого физического носителя. В-третьих, результаты исследования роли внесинаптических рецепторов в нейрональной пластичности указывают на необходимость пересмотра наших представлений о действии многих нейроактивных препаратов. До сих пор считается, что лекарственные препараты, влияющие на ГАМК- или глутаматергическую систему, опосредуют свое действие через синаптическую передачу. На самом деле, первыми и наиболее доступными для лекарства будут внесинаптические рецепторы. Причем, действие того или иного препарата может носить специфичный характер для определенного типа клеток. В частности, мы показали, что бензодиазепины (используются как седативные и антиэпилептические средства) усиливают тонический ГАМКергический ток только в тормозных, но не возбуждающих клетках гиппокампа. При этом эффект на синаптический ГАМКергический ток наблюдается в обоих типах нейронов.

Концепция нейрональной пластичности позволила расширить область знаний о мозге. Но ставить на основе этого новые границы функциональности мозга было бы ошибочно. Не исключено, что дальнейшие исследования откроют дополнительные механизмы передачи и обработки информации в центральной нервной системе. Кроме того, формирование догм всегда сдерживало прогресс. Истинный ученый должен обладать широтой взгляда на вещи и быть готовым к принципиальному пересмотру своих взглядов.