КИРЕЕВ Максим Владимирович

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора биологических наук Санкт-Петербург – 2017

Актуальность темы исследования.

Настоящая работа посвящена изучению организации функциональных взаимодействий структур мозга человека, которые вовлекаются в обеспечение целенаправленной деятельности. В данной работе под функциональным взаимодействием понимается факт влияния активности одной структуры мозга, регистрируемой с помощью функциональной МРТ, на активность в другой. Основной целью исследования является изучение характера реорганизации функциональных отношений между структурами мозга, обеспечивающими текущую деятельность разной степени сложности.
Благодаря широкому распространению технологий томографической нейровизиуализации накоплен большой объем экспериментальных данных о функциональной специализации отдельных структур мозга человека относительно видов высшей нервной деятельности. Сейчас, для любой произвольно выбранной области мозга установлены виды деятельности, а также мозговые механизмы и операции, в обеспечение которых такая область мозга может вовлекаться. Уже давно перестали быть редкостью т.н. мета-аналитические работы, в которых в качестве экспериментального материала используются и обрабатываются большие объемы уже опубликованных результатов (см., например, Eickhoff, et al., 2012). Несмотря на весомый вклад таких работ в изучение физиологии мозга, обратной стороной этого явилась неизбежная множественность экспериментальных данных и, как следствие, их противоречивость. Не в последнюю очередь, из-за неопределенности в том, какой именно нейрофизиологический процесс отражается в регистрируемом с помощью функциональных томографических методов сигнале (см., например, Logothetis, 2008). В том числе и поэтому, на основании анализа множества таких работ можно прийти к выводу, что одни и те же структуры мозга, а также их группы, участвуют в обеспечении множества видов высшей психической деятельности. Сложившаяся ситуация затрудняет дальнейшее развитие представлений о том, как именно работает мозг. Ведь физиологическая сущность наблюдаемых локальных изменений активности мозга остается, в общем, малопонятной. Таким образом, доступные современные методы нейровизуализации позволяют обнаруживать структуры мозга, вовлекаемые в обеспечение исследуемой деятельности, но этого недостаточно для понимания их работы. Во многом это связано с тем, что до сих пор малоизвестно, как именно организованы взаимодействия между структурами мозга и каковы основные характеристики их перестроек при изменении исследуемой деятельности или условий ее реализации. Поэтому решение этой проблемы связано с целенаправленным изучением организации сочетанной работы функционально связанных структур мозга, которые вовлекаются в обеспечение исследуемой деятельности.
Несмотря на то, что методы по изучению функциональных взаимодействий структур мозга с использованием данных, в основном получаемых методом функциональной МРТ, принципиально позволяют исследовать организацию работы мозговых систем в масштабе всего мозга (Friston, et al., 1997, Friston, 2010), такие исследования имеют узконаправленный характер, и их пока что слишком мало для выявления общих закономерностей. Кроме того, руководящей логикой таких исследований является принцип активационных исследований, когда повышение регистрируемой активности рассматривается как отражение относительно большего вовлечения выявленной структуры мозга в обеспечение исследуемого механизма или операции. Аналогичным образом организованы экспериментальные исследования функциональных взаимоотношений, в которых проверка гипотез о вовлечении исследуемых операций и механизмов построена на той же логике. В рамках такого «активационно-ресурсного» подхода подразумевается, что факт относительно большего вовлечения изучаемого механизма доказывается демонстрацией усиления функциональных взаимодействий между вовлекаемыми структурами мозга. На этом основании можно ожидать, что, например, усложнение деятельности на фоне относительного увеличения локальной активности будет сопровождаться усилением взаимодействий со структурами, связанными с обеспечением когнитивного контроля и управлением поведения (как правило, со структурами префронтальной коры). Однако, такой подход не учитывает сложившихся представлений о свойствах организации мозговых систем, которые были выявлены при изучении активности мозга на уровне отдельных нейронных популяций. Так, в ходе целенаправленных исследований системной организации мозга человека Н.П. Бехтеревой и ее сотрудниками были выявлены ключевые принципы работы нейрональных систем. В ходе исследований по изучению активности нейронов с помощью долгосрочных имплантируемых электродов при специализированной методической ориентации именно на вскрытие системной организации мозга было показано, что нейрональные системы состоят из корко-подкорковых звеньев разной степени жесткости (Бехтерева, 1966, Бехтерева, 1974). При этом подчеркивалось, что характеристика того, насколько часто данная структура мозга выступает в качестве участника группы взаимодействующих звеньев, отражает его жесткость или гибкость относительно данной нейрональной системы (т.е. относительно частое или редкое вовлечение соответственно). Показано, что жесткость звена может проявляться и как привязанность к определенной функции, и как участие конкретной области мозга в широком спектре исследуемых видов деятельности. Было установлено, что нейроны ведут себя индивидуально и принципиально полифункциональны (т.е. не закреплены за какой-то одной функцией или видом поведения). Дальнейшие исследования раскрыли важные свойства динамической организации мозговых систем, которые подтвердили концепцию Н.П. Бехтеревой о корково-подкорковых нейрональных системах, состоящих из звеньев различной жесткости (Медведев, 1987, Медведев, Пахомов, 1989). Было показано, что функциональная роль звена системы может меняться не только при переходе от одной деятельности к другой, но и при повторном выполнении одной и той же деятельности (Пахомов, 1983, Гоголицин, и др., 1987). При этом, обеспечивающая решение поведенческой задачи мозговая система в разные моменты времени могла быть разной и по своему звеньевому составу, и по характеру связей между этими звеньями (Медведев, Пахомов, 1989). Данный принцип был справедлив не только для сложноорганизованных, но и для относительно стереотипизированных видов деятельности. Выявленные свойства динамической организации нейрональных систем мозга указывают на принципиальную несводимость внешне одинакового результата деятельности к работе какой-то одной системы. Это соответствует принципу «повторение без повторения», сформулированному в работах Н.А. Бернштейна, в соответствии с которым внешне одинаковые движения в терминах биомеханики их нервно-мышечного обеспечения никогда не повторяются (Бернштейн, 1990). Сформулированные принципы не противоречили и представлениям теории функциональных систем мозга П.К. Анохина (Анохин, 1975).
Работы этого направления доказали перспективность изучения взаимосвязей в активности дистантно расположенных областей мозга (Медведев, Пахомов, 1989). Полученные данные указывали на недостаточность изучения только локальных перестроек активности в звеньях мозговых систем, вовлекаемых в обеспечение исследуемой деятельности, поскольку совпадение формы локальных реакций не всегда означало их функциональную связь. И наоборот, функциональные взаимодействия могли фиксироваться между дистантно расположенными популяциями нейронов без регистрируемых в них локальных реакций. А продемонстрированная, даже в условиях относительно монотонной деятельности, динамичность их образований легла в основу концепции об обеспечении деятельности «распределенной в пространстве и принципиально динамичной во времени системой» (Медведев, 1987), которая отражает фундаментальное свойство работы мозга.
В описанных выше исследованиях, явившихся важными этапами на пути раскрытия принципов функционирования мозга, в основном исследовались популяции нейронов только тех структур мозга, долгосрочная имплантация электродов в которые строго соответствовала клиническим задачам (Бехтерева, 1988, Медведев, Пахомов, 1989, Пахомов, 1983, Гоголицин, и др., 1987). Во-первых, по сравнению с объемом всего мозга их количество было чрезвычайно мало, т.е. изучался лишь фрагмент работающей системы. Во-вторых, до сих пор оставался невыясненным вопрос о том, можно ли указанные закономерности динамической организации системной активности нейронных популяций (микрозвеньев) применять в качестве принципа рассмотрения организации нейрональных систем в масштабе мозга, т.е. когда в качестве звеньев такой системы выступают отдельные структуры мозга. Однако, целенаправленных исследований этого вопроса не проводилось. Хотя это является высокоактуальной проблемой, поскольку функциональная диагностика с применением современных методов медицинской томографической нейровизуализации выявляет именно локальные интегральные энергетические и биохимическое показатели состояния мозга. С учетом вышесказанного очевидно, что ограничиваясь только анализом изменений локальных процессов вовлекаемых структур мозга, сложно полноценно определить влияние отклонений в их функционировании на организацию системной работы мозга при его заболеваниях. В результате, такое положение дел ограничивает информативность и эффективность современных диагностических методов томографической нейровизуализации: активный поиск объективных нейромаркеров психических и неврологических расстройств ведется до сих пор (см. например, Kropotov, et al., 2016). Это означает, что решение высокоактуального вопроса оптимизации существующих и разработки новых методов лечения и диагностики заболеваний мозга тесно связано с развитием представлений об основных характеристиках взаимодействий мозговых структур.
Именно поэтому настоящая работа была направлена на сочетанное рассмотрение показателей изменений локальной активности и дистантных взаимодействий структур мозга, вовлекаемых в обеспечение целенаправленного поведения.
Цели и задачи исследования. Основной целью настоящей работы является выявление характера организации функциональных взаимоотношений между структурами мозга человека, вовлекаемыми в обеспечение целенаправленной деятельности. Для этой цели исследовались виды деятельности разной степени сложности в терминах цели и способов ее достижения. В соответствии с целью исследования были поставлены следующие основные задачи:
1. Выбрать алгоритм обработки данных функциональной томографии, который позволил бы выявлять состав, структуру и характер функциональных взаимодействий между звеньями нейрональных мозговых систем обеспечения целенаправленной деятельности.
2. Определить структуры мозга, являющиеся звеньями нейрональных систем обеспечения целенаправленной деятельности, на примере набора тестовых заданий моделирующих ее усложнение: 1) управление действиями в условиях соответствия управляющих зрительных стимулов (двухстимульный Go/NoGo тест) и вовлечения базового мозгового механизма рабочей памяти, 2) управление действиями в условиях произвольного принятия решения о действии при сознательной лжи, 3) вербальная деятельность по генерации форм глаголов разных классов, соответствующих ментальным грамматическим правилам порождения разной степени стереотипизацииавтоматизации.
3. Определить структуру пространственной организации и характер функциональных отношений обнаруженных звеньев нейрональных систем обеспечения целенаправленной деятельности, а также их реорганизацию при ее усложнении.
4. Оценить соотношение между интегральными показателями локальной активности звеньев, их «энергетического» состояния и характером их вовлечения в систему взаимодействующих элементов нейрональных систем, в зависимости от сложности целенаправленной деятельности. Выяснить вопрос о существовании структур мозга, не видимых в активационных исследованиях, которые проявляют свое участие в обеспечении текущей деятельности только путем изменения функциональных отношений с другими звеньями. Экспериментально проверить характер соответствия между изменениями показателей активности структур мозга и их дистантных взаимодействий, предсказываемых «активационно-ресурсным» подходом рассмотрения организации мозгового обеспечения исследуемой деятельности.
Методология и методы исследования. Для решения задач настоящего исследования были подобраны три варианта экспериментальных тестовых заданий, которые моделировали условия усложнения деятельности в терминах цели деятельности и способов ее достижения. Первым вариантом тестового задания было выбрано двухстимульное Go/NоGo задание, при котором на основе соответствия последовательно предъявляемых зрительных стимулов планируемое действие либо реализуется, либо подавляется. Второй вариант тестового задания, который моделировал ситуацию самостоятельного принятия решения о типе действия, подразумевал чередование испытуемым сознательных ложных и правдивых действий в условиях интерактивной игры с компьютером. В качестве третьего, наиболее сложного, варианта тестового задания была выбрана исследовательская парадигма по порождению глаголов разных классов, которые отличаются в терминах морфологических свойств порождения и частотности глагольных классов. В работе был использован исследовательский подход, при котором результаты анализа локальной активности структур мозга, которые вовлекаются в обеспечение исследуемой деятельности, сопоставлялись с данным о характере их дистантных взаимодействий. Стандартный для активационных исследований подход на основе методов множественной регрессии выявлял структуры мозга уровень нейрональной активности которой отражает ее вовлечение в исследуемой деятельности. Для обнаруженных таким образом структур мозга с помощью метода психофизиологических взаимодействий (Friston, et al., 1997) проводился анализ по выявлению их дистантных взаимодействий.
Научная новизна исследования. В работе, впервые на материале серии исследований, моделирующих усложнение реализуемой деятельности, изучен вопрос о характере изменений функциональных отношений между вовлекаемыми структурами мозга человека. Установлено, что широко распространённый в функциональной томографической нейровизуализации подход, в соответствии с которым при увеличении нейрональной активности структуры мозга судят о более активном ее вовлечении в обеспечение текущей деятельности, что, как следствие, предполагает усиление ее взаимодействий с другими звеньями вовлекаемой системы, не является единственным возможным: продемонстрированы и другие варианты соотношений показателей локальной активности и дистантных взаимодействий мозговых зон. Полученные новые данные свидетельствуют об универсальности сложившихся представлений о динамической организации мозговых систем, которые были сформулированы при изучении нейронных популяций, когда динамические перестройки дистантных взаимодействий наблюдались без значимых изменений их импульсной активности. Выявленные сценарии соотношений локальной активности и дистантных взаимодействий вовлекаемых мозговых структур расширяют представления о системной организации мозговых систем обеспечения целенаправленной деятельности. В результате предложенного исследовательского подхода по сочетанному изучению локальной активности и дистантных взаимодействий впервые удалось продемонстрировать организацию взаимовлияний между вовлекаемыми структурами мозга при обеспечении деятельности, ключевую роль в организации которой играет один из базовых механизмов - механизм детекции ошибок. Получены новые данные, демонстрирующие разную функциональную специализацию звеньев лобно-височной системы обеспечения речевой деятельности в зависимости от особенностей процессов порождения элементов речи, раскрывающие представления о мозговой организации ментального лексикона.
Впервые показано, что снижение BOLD-сигнала, отражающего уровень нейрональной активности, не обязательно отражает выключение данной структуры из системы взаимодействующих звеньев вовлекаемых нейрональных систем. В определенных условиях, на фоне снижения показателей нейрональной активности может наблюдаться увеличение функциональной роли дистантных взаимодействий между работающими структурами мозга. Равно, как и увеличение локальной активности вовлекаемой структуры мозга может сопровождаться ослаблением ее дистантных взаимодействий.
Полученные результаты демонстрируют одну из причин отмечаемых противоречий в накопленных данных функциональной специализации отдельных структур мозга. Использование отработанного в ходе настоящей работы методического подхода к изучению механизмов работы мозга с помощью фМРТ позволит преодолеть выявленные ограничения стандартных подходов, что имеет важное значение для клинической диагностики.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в настоящей работе результаты развивают современные представления об организации мозговых систем обеспечения поведения. Представленные в работе новые экспериментальные данные и установленные закономерности могут быть использованы для дальнейшего развития исследований функциональной организации мозга. Предложенный и апробированный исследовательский подход позволяет расширить возможности методов функциональной томографической нейровизуализации.
Продемонстрированная эффективность комплекса использованных методов по изучению функциональных взаимодействий между структурами мозга, вовлекаемыми в обеспечение исследуемой деятельности, обуславливает его востребованность для клинической функциональной диагностики. Некоторые из методов, которые применялись в рамках решения задач данной работы, уже в настоящий момент рутинно применяются в предхирургической диагностике пациентов, целью которой является визуализация функционально-значимых областей мозга. Полученные экспериментальные данные, раскрывающие физиологическую сущность изменений локальной активности, наблюдаемых в рамках рутинно используемых методов обработки фМРТ данных, могут быть полезны для оптимизации существующих методов функциональной диагностики, разработки диагностических критериев сохранности функций или нейромаркеров психических расстройств.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Предложенный исследовательский подход позволил установить относительную независимость организации функциональных отношений между вовлекаемыми структурами мозга от уровня их функциональной активности. Таким образом, на общемозговом уровне рассмотрения организации нейрональных систем продемонстрирована универсальность принципа динамической организации мозговых систем, выявленного ранее при анализе импульсной активности популяций нейронов.
2. Участие базовых мозговых механизмов в обеспечении поведения в качестве определяющего элемента характеризуется сочетанными изменениями уровня нейрональной активности и показателей функциональных взаимодействий структур мозга.
3. Обнаруженная вариативность соотношений уровней нейрональной активности структур мозга и их дистантных взаимодействий отражает изменчивость функциональной специализации отдельных звеньев нейрональных систем.
4. Характер реорганизации функциональных взаимодействий между вовлекаемыми в обеспечение целенаправленной деятельности структурами мозга определяется не сложностью реализации деятельности как таковой, а способом достижения ее цели.
Степень достоверности и апробация результатов. Все результаты, полученные в ходе реализации проекта, соответствуют требованиям, предъявляемым к статистической обработке данных функциональной томографии, и были достигнуты с использованием специализированных программных средств. Достоверность выявляемых изменений функциональной активности мозга оценивалась с помощью дисперсионного анализа, с обязательной коррекцией на множественность сравнений, и методами Баейсовской статистики. Материалы диссертационной работы докладывались в виде устных и стендовых докладов на международных и отечественных конференциях: Organization of Human Brain Mapping Meeting «OHBM 2009» (Сан-Франциско, США, 2009 г.), «OHBM 2010» (Барселона Испания, 2010), Society for Psychophysiological Research 49th Annual Meeting (Берлин, Германия, 2009), World Congress of Psychophysiology (Будапешт, Венгрия, 2010; Пиза, Италия, 2012, Хиросима, Япония, 2014, Гавана, Куба, 2016), 7th FENS Forum (Амстердам, Нидерланды, 2010), Четвёртая международная конференция по когнитивной науке (Томск, Россия, 2010), 11th International Conference on Cognitive Neuroscience (Майорка, Испания, 2011), XVIII Всероссийская конференция «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийская юбилейная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы военной психиатрии» (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийская молодежная конференция-школа «Нейробиология интегративных функций мозга» (Санкт-Петербург, 2011; 2013), Всероссийский национальный конгресс по лучевой диагностике и терапии «Радиология 2012» (Москва, 2012), «Поленовские чтения-2013» (Санкт-Петербург, 2013), 11th Symposium of Psycholinguistics (Тенерифе, Испания, 2013), 8th International Morphological Processing Conference (Лондон, Великобритания, 2013), Международный симпозиум по нейролингвистике «Night Whites 2014» (Санкт-Петербург, 2014), BNA2015: Festival of Neuroscience (Эдинбург, Великобритания, 2015), Съезд физиологов СНГ (Ялта, Украина, 2011, Сочи, 2016). Исследования, проводившиеся в рамках данной работы, осуществлялись при поддержке отечественных научных фондов (РГНФ № 10-06- 00726, № 12-06-00706, № 14-06-00915, РФФИ № 12-04-31586, РНФ № 16-18-00040, № 16-18-00041).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 печатных работы из них 12 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав с изложением результатов и их обсуждением, заключения, выводов и списка литературы, включающего 35 отечественных и 327 иностранных источников. Работа изложена на 304 страницах и содержит 19 таблиц и 53 рисунка.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор предложил основную идею и цель исследования, разработал дизайны исследований, лично провел исследования и осуществил подбор методов по анализу полученных данных. Автором был предложен исследовательский подход, сочетающий современные методы обработки нейровизуализационных данных, выполнен их статистический анализ и оформление полученных результатов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект и методы исследования. Все исследования было одобрены Комитетом по Этике Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук. Все участники исследования подписывали информированное согласие на участие в исследовании. В серии состоящей из трех исследований, проводимых в условиях двухстимульного тестового задания Go/NoGo, сознательной лжи и порождения элементов речи, приняло участие 19 (15 женщин и 4 мужчин от 20-32 лет), 24 (14 женщин и 10 мужчин, от 19-44 лет) и 21 (13 женщин и 8 мужчин, от 19-32 лет) здоровых праворуких испытуемых соответственно. Праворукость оценивалась по вопроснику Олдфилда (Oldfield, 1971).
Исследование проводилось на магнитном томографе Philips Achieva, с напряженностью поля 3 Тесла. Структурные T1-взвешенные изображения регистрировались до проведения функционального исследования (T1W3DTFE), со следующими параметрами: поле обзора – 240×240 (FOV); TR – 25 мс.; срезы – 130 аксиальных срезов толщиной 1 мм и размером пикселя размером 1×1 мм.; угол отклонения вектора намагниченности – 30°.
Для оценки уровня нейрональной активности мозга осуществлялась регистрация BOLD-сигнала (blood oxygen level dependent, т.е. сигнала зависимого от уровня насыщения крови кислородом). При функциональном МРТ-сканировании (фМРТ) использовалась эхопланарная одноимпульсная последовательность. Время, за которое происходила регистрация данных со всех 32-х аксиальных срезов (TR), составляло 2 секунды (TE=35 мс.). Поле обзора составляло 208×208, а угол отклонения вектора намагниченности (flip angle) – 90°. Размер пикселя составлял 3×3 мм. Толщина срезов равнялась 3 мм., с промежутком между ними в 0.3 мм. Таким образом, после трехмерной реконструкции изображения, размер единицы объема (воксел, от volume cell) составлял 3×3×3 мм. Каждое фМРТ исследование состояло из нескольких исследовательских сессий, в которых перед запуском регистрации BOLD- сигнала и началом предъявления тестового задания, которые были синхронизированы, выполнялись две так называемые холостые «динамические сканы». Под динамическим сканом понимается BOLD-сигнал, зарегистрированный в 32 срезах за 2 сек (TR). Дополнительно 2 первых динамических скана удалялись из последующего анализа. Данная процедура является стандартным способом избегания, так называемого T1- эффекта, который привносит артефакты в фМРТ данные.
Во всех исследованиях испытуемые находились в лежачем положении и для предъявления стимулов, использовался специальный монитор в составе комплекса для проведения фМРТ исследований (Invivo Eloquence fMRI System), располагавшийся за головой испытуемого. Изображение с монитора проецировалось испытуемому с помощью системы встроенных зеркал. Программирование последовательности предъявления проб, а также всех временных параметров презентации стимулов, а также запись поведенческих параметров действий испытуемых (время реакции и типы действий), осуществлялось на базе программного пакета E-prime 1.1 (Psychology Software Tools Inc., Pittsburgh, PA, USA), совмещенного с исследовательским комплексом Invivo. В фМРТ-исследовании мозгового обеспечения порождения элементов речи дополнительно использовался специальный МРТ-совместимый микрофон (Persaio MRI Noise Cancellation System (Psychology Software Tools, Inc.)), который позволял запись и последующую фильтрацию речи испытуемых на фоне шума от сканирования.
Обработка фМРТ данных проводилась по единой схеме проводилась в два этапа в ходе которых осуществлялась предварительная подготовка данных и их статистический анализ по выявлению локальных изменений BOLD-сигнала (отражающего уровень нейрональной активности) и психофизиологических взаимодействий выявленных структур мозга. При предварительной обработке получаемые индивидуальные данные подвергались следующим преобразованиям: пространственное выравнивание (realignment) для коррекции смещения положения головы относительно первоначального положения, пространственное совмещение функциональных данных (BOLD-изображений) со структурными изображениями (coregistration), сегментация индивидуальных анатомических изображений на паттерны серого и белого вещества головного мозга, расчет параметров пространственной нормализации в стандартное анатомическое пространство и применение этих параметров ко всем функциональным изображениями и пространственное сглаживание (параметры сглаживания – 8 мм. (FWHM)) с применением функции Гаусса (Friston et al., 2007). Предварительная обработка данных и построение статистических параметрических карт BOLD-сигнала проводились в программном пакете SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/). При процедуре выравнивания рассчитывалось 6 параметров, соответствующих смещению и вращению относительно начального положения головы по трем осям (x,y,z). Для обеспечения учета изменений сигнала коррелированных с движениями головы, эти параметры учитывались при статистическом анализе (Johnostone et al., 2006).
Статистический анализ проводился с использованием основной линейной модели (ОЛМ (Friston, et al., 2007)), в которой в качестве регрессоров (компонентов) использовались временные параметры предъявления стимулов или осуществляемых действий испытуемых. Дополнительно, для учета влияния артефактов движения, в ОЛМ вводились параметры смещений положения головы, рассчитанные на этапе выравнивания функциональных данных. Задача вычисления ОЛМ сводится к тому, чтобы так подобрать статистические параметры ее компонентов, чтобы ОЛМ наилучшим образом соответствовала зарегистрированному в действительности BOLD- сигналу. В данном исследовании такой анализ проводился для каждого элемента фМРТ-изображения (вокселя). При этом одним компонентом ОЛМ моделируется не одиночное событие в заданном интервале времени (временном окне), а сразу вся совокупность исследовательских проб конкретного типа. При вычислении т.н.
статистических контрастов, т.е. относительной разницы в BOLD-сигнале между двумя пробами разного типа, вычисляется линейная комбинация (разница) между рассчитанными параметрами регрессии соответствующих компонентов ОЛМ. На первом этапе (first level analysis) на основе вычисленных параметров регрессии линейной модели рассчитывались t-контрасты между пробами (компонентами ОЛМ), для каждого испытуемого в отдельности. За исключением специально оговариваемых случаев, рассчитывались t-контрасты типа «Экспериментальная проба» > состояние покоя). Полученные контрасты, представляющие из себя линейную комбинацию параметров ОЛМ, подвергались дальнейшему статистическому анализу на втором этапе (second level analysis), который осуществлялся с учетом межсубъектной вариабельности (т.н. random effect analysis) и выполнялся с помощью дисперсионного анализа (Friston, et al., 2007). Иными словами, на групповом этапе анализа данных в качестве переменных использовались вычисляемые на первом этапе статистические параметр (именно поэтому анализ томографических данных называют статистическим параметрическим картированием). Структуры мозга, выявляемые на этой стадии статистического анализа использовались в качестве областей интереса (ОИ, с радиусом 4 мм.) для анализа психофизиологических взаимодействий (psychophysiological interaction, PPI-анализ (Friston, et al., 1997). Предлагаемый метод позволяет получать информацию об изменении функциональной связанности между областями мозга, вовлекаемыми в обеспечение исследуемой деятельности (Gitelman, et al., 2003; Friston, et al., 2011; Ciscler, et al., 2013), в зависимости от типа реализуемой деятельности. Применение этого метода направлено на выявление тех областей мозга, взаимодействие которых с заранее выбранной областью интереса модулируется текущей деятельностью. В основе метода лежит предположение, что психофизиологические взаимодействия происходят на нейрональном уровне (Gitelman et al., 2003). Поэтому, сначала значение BOLD сигнала в ОИ подвергается обратной свертке, процедуре обратной той, которая осуществляется при создании ОЛМ, т.е. свертка функции гемодинамического ответа и вектора, описывающего наступление значимых событий. В результате создается модель нейрональной активности в выбранной ОИ (см. рисунок 1). При этом, каждому типу экспериментальных проб соответствует свой вектор. Далее, полученные данные используются для создания ОЛM, состоящие из PPI-регрессоров, каждый из которых создается путем конволюции смоделированной таким образом нейрональной активности и стандартной формы гемодинамического ответа. В качестве игнорируемых переменных дополнитeльно в модель вводятся регрессоры, моделирующие изменения BOLD сигнала, используемые при стандартном анализе. В результате, вычисление параметров регрессии в такой модели позволяет выявить области мозга, в которых проявляется статистическая зависимость от изменений нейрональной активности в ОИ, связанных с текущей деятельностью. Развернутое математическое описание метода представлено в нескольких относительно недавних публикациях (Cisler, et al., 2014, Friston, et al., 1997, Gitelman, 2003, McLaren, 2012).

AcueAtarget>П, PcueExp1>П, Ошибка>П. В «Исследовании 2»: AcueANoGo>П, AcuePGo>П, PcueA>П, PcueP>П, AcuePtarget>П, PcueExp2>П, Ошибка> П.

испытуемый либо лгал (Л), либо был правдив (Пр)). Последовательности контрольных и игровых проб не повторялись и были рандомизированы для каждого испытуемого. Каждая проба состояла из целевого стимула (стрелки), действия испытуемого (манипулятивная правда, сознательная ложь и правдивое нажатие по инструкции в К- пробах) и двух стимулов обратной связи. В самом начале Л и Пр -проб в течение 500 мс. на черном фоне предъявлялась стрелка сплошного белого цвета. Испытуемый должен был принимать решение о том, солгать компьютеру о направлении стрелки или нет, и нажать соответствующую кнопку манипулятора, предназначенного для работы в условиях сильного магнитного поля (Invivo button response unit). На это отводилось

4.5 сек., по истечении этого времени следовала реакция компьютера на предложение испытуемого (правдивое или ложное нажатие) – слова «согласен» или «не согласен». Слово предъявлялось на 500 мс. и сменялось вторым стимулом обратной связи такой же длительности. Если компьютер соглашался с ложным предложением испытуемого, т.е. слово «согласен» появлялось после того, когда испытуемый нажимал кнопку мыши, которая не соответствовала направлению стрелки – это считалось выигрышем и сопровождалось появлением чисел « 2» или « 5», отображающих размер суммы, добавляемой к вознаграждению за участие в исследовании. Выигрышем считалась и ситуация, при которой компьютер не был согласен с правдивым действием испытуемого. Испытуемый проигрывал в тех случаях, когда компьютер не соглашался с ложным ответом и соглашался с правдивыми. При проигрыше испытуемому предъявлялась информация о размере штрафа «-2» и «-5» соответственно. Дифференцированная система штрафования и поощрения использовалась для варьирования уровня проигрыша и выигрыша в Пр и Л – пробах между сессиями. Это было сделано для обеспечения вовлечения испытуемого в деятельность и соблюдения одинаковой ценности ложных и правдивых нажатий.

Таким образом, в задачу испытуемого входило выиграть у компьютера в максимально большем количестве случаев. При этом как ложные, так и правдивые нажатия в игровых пробах осуществлялись для манипуляции мнением компьютера – заставить поверить в ложь и не поверить правде. В действительности же, испытуемые вводились в заблуждение относительно игры, так как согласие или несогласие компьютера с предложением об ориентации стрелки испытуемых было случайным. При этом слово «согласен» предъявлялось в 60% игровых проб, что неявно провоцировало к ложным действиям. Временные параметры контрольных К-проб были аналогичны используемым в Л и Пр- пробах. Отличие от игровых проб заключалось в характере окраса первого стимула проб – использовались черные стрелки с белым контуром. Появление такой стрелки было сигналом для испытуемого о том, что данная проба контрольная, т.е. нужно нажимать только ту кнопку, которая строго соответствует направлению стрелки. В случае корректного ответа сразу после слова «принято», появлялся второй стимул обратно связи «*». Если нажатие было некорректным, то это считалось нарушением инструкции и штрафовалось – предъявлялась информация о размере штрафа «-2». Во всех пробах нажатие одной кнопки указательным пальцем правой руки соответствовало ответу испытуемого –

«стрелка направлена вверх», а нажатие другой кнопки большим пальцем правой руки – «стрелка вниз». Правдивыми пробами считались те реализации, в которых испытуемый нажимал кнопку, соответствующую направлении стрелки. В случае если испытуемые нажимали кнопку, которая не соответствовала направлению стрелки (например, при стрелке «вверх» происходило нажатие большим пальцем), то такие пробы обозначались как ложные (Л-пробы). Для обеспечения эффективности дизайна исследования использовался варьирующий интервал между окончанием предшествующей и началом следующей пробы – от 500 до 2500 мс, с шагом 500 мс. Таким образом, общая длительность пробы, в среднем, составляла 10 сек. Такие параметры предъявления были выбраны с учетом представлений об оптимальных характеристиках фМРТ исследований (Amaro, et al., 2006, Wager, Nichols, 2003, Friston, et al., 1999). Статистический анализ фМРТ данных проводился по результатам индивидуально рассчитываемых t-контрастов Л > К, Пр > К и Л > Пр, результаты которых использовались в качестве переменных при групповом анализе данных.

Изучение системной организации мозговых систем обеспечения речи на примере генерации регулярных и нерегулярных форм глаголов. Третий вариант тестового задания использовался для моделирования экспериментальных условий для изучения системной организации мозговых систем обеспечения речи на примере генерации регулярных и нерегулярных форм глаголов. Каждое исследование состояло из трех сессий в каждой из которых предъявлялось 96 слов и 48 "пустых проб".