Один из ключевых вопросов нейробиологии — каким образом определяется расположение синапсов, соединяющих нейроны между собой? Исследователям из проекта Blue Brain удалось создать компьютерную модель, которая с высокой точностью предсказывает расположение синапсов в коре головного мозга крысы. Открытие универсальных принципов образования связей между нейронами позволяет предположить, что описание коннектóма мозга млекопитающих (в том числе, человека) может появиться уже в ближайшее десятилетие.

История проекта Blue Brain началась в 2005 году в Институте Мозга и Сознания (Brain and Mind Institute) политехнического университета Лозанны (Ecole Politechnique Federale de Lausanne) в Швейцарии. Главной целью проекта было объявлено создание полноценной компьютерной модели головного мозга млекопитающих, основанной, прежде всего, не на искусственной симуляции нейронов (математических моделей, пытающихся описать работу отдельного нейрона или нейронной сети, сейчас существует немало), а на биологически реалистичных моделях нейронов. Ученые называют это методом обратного проектирования (reverse-engineering): сперва на компьютере, опираясь на данные биологических экспериментов, моделируются отдельные нейроны [1], а потом из них строятся блоки более высокой организации.

Первым смоделированным таким образом блоком стала отдельно взятая колонка коры больших полушарий крысы [2]. Нейрональная колонка — это совокупность из нескольких десятков нейронов коры головного мозга, которая представляет собой функциональную единицу мозга, служащую для обработки информации в коре. Внутри колонки функции нейронов различаются, но соседние колонки работают сходно (в зрительной коре они могут обрабатывать изображение, в моторной — обеспечивать управление движением рук, а в височной — формировать ассоциативные связи). Как и во многих других случаях, ученые начали свой проект с работы на модельном объекте, в данном случае — крысе. Колонка коры больших полушарий человека содержит около 60 тысяч нейронов, у крысы — в шесть раз меньше, «всего» 10 тысяч.

Рисунок 1. Паттерн распределения синапсов на отростках одного из нейронов — расположение синапсов в зависимости от порядкового номера ветви и удаленности от тела нейрона [3].

Для начала исследователи под руководством Генри Маркрама создали полное морфологическое описание колонки коры крысы — они исследовали большое количество срезов головного мозга животного и провели ряд экспериментов с окраской и электрической стимуляцией нейронов. В результате они подробно описали шесть типов нейронов и их связи друг с другом через синапсы (контакты нервных клеток между собой). Все синапсы были классифицированы по двум параметрам — удаленность от тела нейрона (часть клетки, содержащая ядро) и расположение на конкретной ветке отростков (отростки нейронов могут ветвиться, образуя ветви первого, второго и т.д. порядков) (рис. 1). Оказалось, что при такой классификации для каждого типа нейронов можно выявить свой паттерн (схему) расположения синапсов (рис. 2). Например, пирамидные нейроны пятого слоя коры типа TTL5 имеют 20–25% синапсов с базальными дендритами третьего порядка других TTL5 нейронов. Таким образом, ученые описали коннектóм нейрональной колонки — полную модель всех синаптических связей в этом участке коры [3].

Рисунок 2. А: полученное с помощью микроскопа изображение реальных нейронов, связанных синаптическими связями. Б: компьютерная реконструкция нейронов. Звездочками отмечены места образования синапсов, справа — визуальное различение синапсов и несинаптических мест пересечения отростков. В: Два разных типа нейронов отличаются паттерном расположения синапсов (отмечены точками) [3].

Рисунок 3. Компьютерная модель колонки коры мозга; разные типы нейронов обозначены раз-ными цветами [3].

Исследования на модельных животных хороши тем, что ученые могут получить в свои руки достаточно много экспериментального материала. Биологических данных по устройству колонки в коре мозга крысы было достаточно, чтобы создать пространственную модель этой системы на компьютере. Группа Blue Brain Project смогла показать, где в пространстве находится каждый нейрон, и где расположены все синапсы, которые связывают его с соседями. Как создать такую модель для мозга человека? Получить достаточное количество образцов для картирования каждого нейрона и синапса не представляется возможным, да и нейронов в одной колонке коры человека гораздо больше, чем у крысы. Вот бы найти принципы, которые помогут смоделировать связи в коре больших полушарий мозга человека без обязательного описания положения каждого нейрона и всех его связей!..

В недавней статье, опубликованной в октябре 2012 года в Докладах АН США исследователями из Blue Brain Project, убедительно доказывается, что такой принцип обнаружен [3].

Приворот или случай?

Вопрос о том, каким образом нейроны находят партнера для образования синапса, давно будоражил умы нейробиологов. Многие были убеждены, что дело тут не обошлось без приворотного зелья — одни нейроны привлекают другие с помощью химических веществ, секретируемых в межклеточную среду. Если все связи в мозге обрузуются именно по такому принципу, названному «гипотезой хемоафинности», для моделирования этих связей придется «разбирать» мозг на мелкие части и изучать связь в каждой паре нейронов (а ведь каждый нейрон связан не с одним, а со многими из своих соседей!). Другие ученые предполагали, что связи нервных клеток образуются скорее случайным образом — каждый нейрон пускает отростки во все возможные стороны, и синапсы формируются там, где эти отростки сталкиваются друг с другом. Доказательства для этой гипотезы формирования коннектома очень сложно получить в биологических экспериментах на живой ткани, но решение этой проблемы оказалось под силу проекту Blue Brain.

Компьютерное моделирование позволило исследователям создать статистическую модель структуры коннектома небольшого участка коры (по-английски он называется microcircuit, что достаточно сложно однозначно и благозвучно перевести на русский). Этот участок состоял из 298 кортикальных нейронов шести типов (каждый был взят из базы смоделированных ранее нейронов), расположенных в объеме, соответствующем колонке коры мозга крысы. Внутри этого объема расположение нейронов отвечало двум параметрам: плотность расположения и относительное количество нейронов каждого типа на отдельных уровнях колонки. В остальном, расположение нейронов было случайным, и сами модельные нейроны выбирались из базы случайным образом (рис. 3). После того, как каждый нейрон получил свое место, исследователи стали отмечать, где будут находиться синапсы, если они образуются в местах «столкновения» отростков. Так же, как и в случае с естественным коннектóмом колонки, для каждого типа нейронов было описано характерное расположение синапсов в этой статистической модели коннектóма по двум параметрам: удаленность от тела нейрона и расположение на конкретной ветке отростков.

Таким образом, в руках ученых оказалось два набора данных, описывающих коннектóм — полученный при исследовании реального мозга и рассчитанный из модели статистической структуры коннектома. Осталось их сравнить!

Оказалось, что использованный способ моделирования описывает почти 75% связей, обнаруженных в живом мозге. Получается, что значительная часть синапсов образуется просто там, где отростки разных нейронов встречают друг друга.

Часть синапсов была неверно предсказана моделью, что говорит об определенной роли химических веществ в образовании синапсов. Например, модель предсказывала образование синапсов на теле или на отростках очень близко к телу нейрона, что никогда не встречается в реальном мозге. Вероятно, химический состав межклеточной жидкости вблизи тела нейрона не допускает этого, «отпугивая» отростки соседних нейронов.

Таким образом, исследователи из Blue Brain Project нашли способ с достаточно высокой точностью предсказывать связи между нейронами, создавая модель коннектóма. Работа показала, что знание конкретного положения нейрона внутри определенного слоя коры не является необходимым для моделирования его связи с соседями. Достаточно расположить нейроны разных типов в правильных слоях, с подходящей плотностью и в необходимом количестве. Этот многообещающий вывод делает гораздо более реальным проект по моделированию коннектóма мозга человека — нам не обязательно картировать положение каждого нейрона, достаточно гораздо более общих представлений о распределении нервных клеток в коре.

Успехи в моделировании колонки коры больших полушарий крысы показали достижения в развитии методов компьютерного моделирования и правильность выбранного учеными подхода. Но это, конечно же, всего лишь первый шаг на пути к главной цели — моделированию головного мозга человека. Для этого группа Blue Brain Project объединиласьс 80 другими научными партнерами в разработке проекта Human Brain (Мозг человека). Команда проекта включает ведущих нейробиологов, медиков, физиков, математиков и специалистов в области программирования. В конце января 2013 года Еврокомиссия объявила о поддержке Human Brain Project исследовательским грантом Future and Emerging Technologies (Будущее и Развивающиеся технологии) суммой в 1,19 млрд. евро и сроком на 10 лет (вторым поддержанным стал проект с говорящим названием Graphene).

«Обсерватории сознания и мышления»

Blue Brain Project и появившийся на его основе Human Brain Project — не единственные по масштабу и амбициям проекты, направленные на разгадывание загадок головного мозга. С 2009 года в США действует Human Connectome Project, поставивший своей целью с помощью методов нейровизуализации как можно точнее описать нейрональные пути, обеспечивающие функционирование головного мозга человека. В сентябре 2012 были опубликованы результаты работы другого крупного проекта — Allen Brain Atlas [4] — атласа транскриптóма головного мозга человека, — а в еще раньше, в 2006 году, был опубликован атлас транскиптóма головного мозга мыши. Причем исследователи из Allen Brain Institute в Сиэттле не собираются останавливаться на достигнутом, а приступают к новой серии исследований — объединившись с учеными из других институтов, они планируют подробно описать работу коры головного мозга мыши с использованием как молекулярно-биологических, так и функциональных (исследующих электрическую активность нейронов) подходов. Ученые образно называют своей целью создание «обсерваторий сознания и мышления» (observatories of the mind), изучающих не тайны далекого космоса, но тайны головного мозга [5].

Исследования в области нейробиологии проводятся во многих городах, сотнями институтов и частных компаний. За последние годы мы узнали много нового о тонком строении головного мозга и отдельных нейронов, о взаимодействиях разных нейронных путей и отдельных белков в синапсе, о том, какие нарушения в работе нервной системы приводят к различным заболеваниям. Но стало понятно, что в ближайшие годы массив данных будет продолжать стремительно расти, а значит, жизненно необходимыми становятся методы систематизации и упорядочивания этих данных и подходы компьютерного моделирования для более продуманного дизайна экспериментов. Поэтому особое место в современной нейробиологии занимает проект Blue Brain, с помощью моделирования позволяющий ученым находить общие закономерности строения и функционирования головного мозга.

Список литературы

1. Muhammad A.J., Markram H. (2005). NEOBASE: databasing the neocortical microcircuit. Stud. Health Technol. Inform. 112, 167–177 (pdf); 
2. Markram H. (2006). The Blue Brain Project. Nat. Rev. Neurosci. 7, 153–160 (pdf); 
3. Hill L., Wang Y., Riachi I., Schürmann F., Markram H. (2012). Statistical connectivity provides a sufficient foundation for specific functional connectivity in neocortical neural microcircuits. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109, E2885—2894; 
4. биомолекула: «Allen Brain Atlas: транскриптом мозга»; 
5. Koch C., Reid R.C. (2012). Neuroscience: Observatories of the mind. Nature 483, 397–398.