Биполярное расстройство

Введение

Биполярное аффективное расстройство (БАР) – пожизненное аффективное нарушение, характеризующееся эпизодами субдепрессии, депрессии, гипомании, мании, а также смешанными маниакально-депрессивными состояниями.

Маниакальный синдром, также как и депрессивный, является сложным синдромом, основу которого составляет патологически приподнятое настроение. Периоды необычайного подъема настроения в картине БАР чередуются с периодами спада, подавленности. Межприступный период, как правило, свободный от психопатологических аффективных феноменов, называется интермиссией. Наличие депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве сближает это заболевание с униполярными депрессиями, вместе с тем, обязательное присутствие в структуре БАР маниакальных или гипоманиакальных приступов позволяет разграничить эти заболевания. Если у больного с установленной монополярной депрессией выявляется отчетливый маниакальный или гипоманиакальный эпизод, то диагноз должен быть пересмотрен в пользу БАР.

Понятие БАР, по сути, является синонимом аффективного психоза или маниакально-депрессивного психоза (МДП). В Американской классификации психических болезней – DSM-IV(1994) и DSM-IV-ТR(2000) выделяется два основных варианта течения МДП: биполярное расстройство I типа и биполярное расстройство II типа, а также циклотимия и неспецифические биполярные расстройства.

Биполярное расстройство I типа подразумевает наличие у больного хотя бы одного маниакального приступа (наряду с депрессивными или смешанными состояниями). При биполярном расстройстве II типа должен быть хотя бы один депрессивный и один гипоманиакальный приступ, но ни одного маниакального или смешанного приступа.

В отечественной психиатрии выделяются 5 типов аффективного психоза:

1. монополярный депрессивный – на протяжении всей болезни периодически возникают только депрессивные фазы (соответствует рекуррентному депрессивному расстройству);

2. монополярный маниакальный – отмечаются только маниакальные фазы;

3. биполярный с преобладанием депрессивных состояний – депрессивные фазы по числу и степени выраженности нарушений преобладают над короткими эпизодами гипоманий (соответствует биполярному расстройству II типа);

4. биполярный с преобладанием маниакальных состояний – маниакальные состояния в клинической картине доминируют над депрессивными как по количеству эпизодов, так и по интенсивности психопатологических нарушений (соответствует биполярному расстройству I типа).

5. отчетливо биполярный тип – характеризуется регулярной сменой и примерно одинаковым числом депрессивных и маниакальных состояний.

Аффективным биполярным заболеванием традиционно считают и циклотимию, протекающую со сменой неглубоких депрессивных (субдепрессиий) и маниакальных (гипоманий) фаз.

Возникающие эпизоды эмоциональной патологии приводят к ухудшению познавательной деятельности пациентов, способны дезорганизовать их поведение, серьезно нарушить межличностные отношения в семье, по месту учебы, на работе, обусловить возникновение конфликтов с законом. Социальная дезадаптация больных особенно выражена в тех случаях, когда в психопатологическую структуру фазных аффективных эпизодов включается такие психотические симптомы, как галлюцинации, бредовые идеи, элементы синдрома психического автоматизма.

Так, по данным статистики, количество разводов у больных БАР в 2-3 раза выше, чем в контрольных группах психически здоровых людей (1). В эпидемиологическом исследовании, проведенным Calabrase J.R., Hirschfeld R.M., Reed M. (2003) пациенты, диагностированные как имевшие биполярное аффективное расстройство (в том числе и скринированные с помощью нового Опросника для выявления расстройств настроения – Mood Disorder Questionnaire {MDQ}) обнаруживают в 2 раза больше проблем на работе и в 5 раз больше совершают правонарушения по сравнению с теми, у кого не было выявлено БАР.

До последнего времени остаются весьма мало изученными вопросы ранней диагностики и адекватного лечения биполярной депрессии.

В отличие от биполярной мании, которая сравнительно легко диагностируется клиницистами, биполярная депрессия часто своевременно не распознается, и терапевтическая тактика в подобных случаях обычно укладывается в схему терапии униполярной (монополярной) депрессии. В связи с этим могут быть негативные последствия для клинической динамики и прогноза БАР.

Больные биполярным аффективным расстройством отмечают у себя депрессивные нарушения чаще, чем маниакальные. Наряду с этим, они считают, что эпизоды депрессии более существенно нарушают их жизнь, чем периоды мании, гипомании (2). Пациенты с биполярной депрессией, по сравнению с монополярной (униполярной) отмечают у себя больше семейных, учебных, производственных и социальных проблем. Авторы этого исследования полагают, что депрессивные расстройства отличаются большей тяжестью у больных биполярной депрессией, по сравнению с пациентами, страдающими монополярной депрессией.

Распространенность.

БАР страдает примерно 1,2% населения США (3). Подсчитано, что распространенность биполярного расстройства I типа колеблется в диапазоне от 0,7% до 1,6% (4), а распространенность биполярного расстройства II типа, по данным этих же авторов, составляет 0,3% - 2,0%. Общая заболеваемость расстройствами биполярного спектра составляет 3,0% - 6,5%. Отечественные эпидемиологические исследования, проведенные Беляевым Б.С. (1989) показали, что распространенность отдельных разновидностей МДП – биполярного психоза с преобладанием депрессий, биполярного психоза с преобладанием маний и отчетливо биполярного варианта равны соответственно 0,12, 0,05 и 0,19 случаев на 1000 населения.

Биполярными аффективными расстройствами одинаково часто заболевают мужчины и женщины. Имеются данные о большей заболеваемости женщин биполярным расстройством II типа.

В большинстве случаев первые клинические проявления БАР приходятся на возраст 15-19 лет (в среднем – 17,5 лет). Эти данные основаны на анализе самоотчетов 3000 человек, идентифицировавших себя, как имеющих признаки БАР. Более ранний возраст обнаружения симптомов биполярного спектра встречался у лиц с коморбидным злоупотреблением психоактивными веществами (5). Отмечено, что в юности и детском возрасте маниакальные состояния возникают гораздо реже, чем депрессивные. В пожилом возрасте также преобладают депрессивные фазы БАР.

Циклотимией, по данным некоторых исследований, страдает менее 1% населения. Заболевание обычно начинается в подростковом возрасте.

Факторы риска

Врачам-психиатрам и врачам общей практики целесообразно обратить внимание на следующие четыре фактора риска развития БАР у пациентов, которые длительно и, в общем, безуспешно лечились антидепрессантами:

1.Семейную отягощенность БАР (в первую очередь у родственников первой степени родства).

2. Существенным фактором риска развития БАР являются тревожные расстройства (паническое расстройство, социальная фобия, посттравматическое стрессовое расстройство).

3. Недавно (в течение 5 последних лет) поставленный диагноз монополярной депрессии.

4. Проблемы с соблюдением законов.

При использовании «Опросника для диагностики расстройств настроения» (MDQ) 43% больных с предшествующим диагнозом биполярное расстройство отметили у себя не менее 3-х из этих 4-х факторов.

В качестве предрасполагающих факторов рассматриваются также психологические особенности пациентов. Исследования доманифестных состояний выявило у больных БАР повышенную аффективную лабильность, выражающуюся в спонтанных колебаниях настроения, черты гипертимности, шизоидности, тревожной мнительности.

К провоцирующим развитие БАР факторам (равно как и монополярных депрессий), относят значимые для больного неблагоприятные жизненные обстоятельства. Интересно, что провокационная роль психотравмирующих ситуаций отмечена не только для биполярных депрессий, но и для биполярных маний.

Этиопатогенез.

БАР принято считать мультифакторным заболеванием, со значительным вкладом наследственного компонента. Об этом свидетельствуют данные эпидемиологических, семейных и близнецовых исследований. Их результаты демонстрируют, что риск возникновения БАР для биологических родственников пациентов значительно выше, чем в общей популяции: соотношение составляет 4%-9% против 0,5%-1,5%. Для кровных родственников пациента, вероятность заболеть биполярным расстройством I типа в течение жизни варьирует от 8% до 20%, а биполярным расстройством II типа - от 1% до 5% (6). При анализе близнецовой конкордантности БАР выявлено, что конкордантность в монозиготных парах выше (57% - 93%), чем в дизиготных (5% - 24%) (7). Специальные методы изучения взаимодействия генетических и средовых факторов обнаружили более весомый вклад генотипических факторов (76%) в развитие биполярных психозов, по сравнению со средовыми (24%). Причем отмечено, что чем больше в клинической картине болезни представлен маниакальный аффект, тем меньше выражено патогенетическое влияние факторов внешней среды (8).

Конкретные механизмы реализации генетической предрасположенности к БАР пока остаются неизвестными.

Наряду с наследственностью, большое значение в этиопатогенезе БАР придается нарушениям обмена моноаминов, дисрегуляции биологических ритмов, дисфункции эндокринной системы. Гипотезы, отражающие эти представления, являются общими для всех аффективных заболеваний; они изложены в разделе «Депрессии».

Клинические особенности

Как уже указывалось выше, клиническая картина биполярного расстройства складывается из аффективных фаз депрессивного, маниакального спектра или смешанных состояний. Депрессивные фазы встречаются гораздо чаще, чем маниакальные. В классическом варианте они соответствуют эндогенной большой депрессии. Типичные маниакальные состояния характеризуются симптомами, полярными тем, которые наблюдаются при депрессиях, а именно - повышенным настроением (гипертимией), ускорением ассоциативных процессов и усилением двигательной активности. Эти основные симптомы составляют так называемую маниакальную триаду.

Гипертимия возникает аутохтонно, вне связи с внешними причинами. Больные прибывают в приподнятом, веселом настроении (веселая мания), чувствуют себя бодрыми, полными сил и энергии. Временами может наблюдаться переход веселости в раздражительность или гнев (гневливая мания). Патологически повышенное настроение сопровождается ускорением мыслительных процессов, обильным образованием поверхностных ассоциаций, часто основанных на созвучии произносимых слов или формирующихся под влиянием случайных внешних факторов, например, попадающих в поле зрения предметов. Мысли быстро сменяют одна другую, в тяжелых случаях доходит до «скачки идей», дезорганизации мышления. Имеет место снижение концентрации внимания, повышенная отвлекаемость на незначительные раздражители. Речь больных быстрая, часто громкая, отмечается повышенная разговорчивость.

Маниакальные больные гиперактивны. Это проявляется в неутомимой деятельности, обычно непродуктивной. Больные берутся за выполнение сразу многих дел, однако не доводят ни одно их них до конца из-за появления новых намерений.

Характерным признаком маниакального состояния является неадекватно завышенная самооценка, переоценка своих возможностей и способностей. Больные считают, что чрезвычайно талантливы, компетентны во всех областях знаний, даже тех, к которым по роду профессиональной деятельности не имеют отношения. Это приводит к тому, что пациенты зачастую бросают хорошую работу, приступают к осуществлению авантюрных идей, вкладывают деньги в рискованные проекты. Гипероценка личности может перерасти в бредовые идеи величия, когда больной выражает уверенность в том, что он является посланником бога, пророком, великим государственным деятелем. Иногда бредовым идеям величия сопутствуют идеи преследования: пациент убежден в существовании врагов и заговора против него, в связи с собственной значимостью. Наряду с бредовыми идеями встречаются и галлюцинаторные (преимущественно слуховые) расстройства, обычно конгруэнтные аффекту. Голоса сообщают больному о его высоком предназначении, исключительных способностях.

К признакам мании относятся также повышенная сексуальная активность (больные заводят множество знакомств, вступают в беспорядочные половые связи), повышение аппетита и укороченный сон (3-4 часа в сутки).

Пациенты с манией, как правило, не осознают болезненности своего состояния, не видят необходимости в лечении. Из-за отсутствия критики, завышенной самооценки поведение больных может быть неадекватным общепринятым нормам (например, больной может громко петь ночью под окнами многоквартирного дома, где живет его возлюбленная). Пациенты могут совершать импульсивные поступки, подвергая свою жизнь и жизнь окружающих опасности. В связи с этим, у маниакальных больных часто возникают проблемы с правоохранительными органами.

Степень выраженности маниакальных симптомов может быть различна: от легких гипоманиакальных состояний с эйфоричным настроением до тяжелых, с неудержимым психомоторным возбуждением, бессвязностью мышления и речи, немотивированной деятельностью, что требует немедленной госпитализации.

Гипоманиакальные состояния гораздо меньше вызывают нарушения поведения и социальную адаптацию пациентов, чем мании. Клиническая картина гипоманий, в соответствии с указаниями DSM-IV, может включать в себя следующие признаки:

1. Повышенная самоуверенность и самооценка, идеи величия и преувеличенное ощущение собственной значимости.

2. Укорочение сна (для полноценного отдыха достаточно 2-3 часов).

3. Ускорение речи, необычная разговорчивость или постоянная потребность говорить.

4. Скачка мыслей с субъективным ощущением ускоренного мышления, переполнения мыслями, их нагромождения.

5. Сниженная концентрация внимания (легкая переключаемость на незначительные раздражители).

6. Усиление целенаправленной деятельности (в учебе, на работе, повышение половой активности); ощущение прилива энергии или психомоторное возбуждение.

7. Чрезмерная гедоническая направленность, часто приводящая к нежелательным последствиям (например, неограниченные, импульсивные, экстравагантные, нерациональные траты, сексуальная неразборчивость).

В ряде случаев клиническая картина аффективного приступа БАР определяется комбинацией отдельных симптомов мании и депрессии. Такие состояния называют смешанными. При этом физическая гиперактивность может сосуществовать с депрессивным мышлением (что создает высокую опасность суицидального поведения) или двигательная заторможенность сочетаться с ускоренным мышлением. Смешанные состояния также наблюдаются при быстрой смене (часы, сутки) маниакальных состояний депрессивными или же при «сдвоенных», «строенных» аффективных фазах - когда отмечаются неоднократные переходы от депрессивного состояния к маниакальному или наоборот.

Следует отметить, что типичные проявления мании или депрессии имеют место только в 37,8% случаев (9). В основном наблюдается атипичная картина аффективных приступов с преобладанием тревожных, фобических, навязчивых, соматовегетативных, ипохондрических нарушений или же с парциальной выраженностью отдельных симптомов мании или депрессии. Например, маниакальные приступы могут протекать с отчетливыми симптомами гиперактивности и отсутствии признаков ускорения ассоциативных процессов.

Диагностика

В настоящее время диагностика биполярных аффективных расстройств производится в соответствии с критериями МКБ-10, в которой заболевание представлено в рубрике аффективные расстройства (F30-F39). Данная рубрика включает в себя значительно более широкий круг расстройств, чем только биполярное расстройство I и II типов.

В качестве отдельных подрубрик в МКБ-10 выделяются гипомания, мания без психотических симптомов, мания с психотическими симптомами. Эти подрубрики соответствуют различной тяжести маниакальных состояний и используются в том случае, если текущий маниакальный эпизод – первый в жизни больного (нередко манифестный приступ биполярного расстройства).

Гипомания (F30.0).

При гипомании социальная и рабочая дезадаптация, подъем настроения или раздражительность не столь выражены как при мании. Характерны следующие проявления, которые должны постоянно наблюдаться, по меньшей мере, в течение нескольких дней:

1. Повышенная активность

2. Чувство благополучия, физической и психической продуктивности.

3. Повышенная общительность, разговорчивость.

4. Увеличенная сексуальность.

5. Сниженная потребность во сне.

Эти симптомы при гипомании выражены в меньшей степени, чем при мании.

Мания без психотических симптомов (F30.1).

Диагностическими критериями являются:

А. Настроение приподнято неадекватно обстоятельствам и может выражаться от беспечной веселости до почти неконтролируемого возбуждения;

В. Повышенное настроение сопровождается:

1. повышением энергии, выраженной в гиперактивности

2. речевым напором

3. снижением потребности во сне

4. непризнанием социальных ограничений

5. выраженной отвлекаемостью, невозможностью сконцентрировать внимание

6. поверхностностью суждений, их грандиозностью и сверхоптимистичностью, завышенной самооценкой.

С. Возможны расстройства восприятия:

1. особая чувствительность в восприятии цветов (“яркие”, и обычно “прекрасные”)

2. чрезмерное внимание к деталям предмета

3. субъективная гиперчувствительность к звукам

D.Расстройство поведения:

1. поведение экстравагантное и непрактичное

2. бездумная трата денег

3. агрессивность

4. влюбчивость и сексуальная расторможенность

Е. В некоторых случаях, настроение больше раздражительное и подозрительное, чем приподнятое.

F. Полное нарушение работоспособности и социальной адаптации.

G. Длительность эпизода – не менее одной недели.

Мания с психотическими симптомами (F30.2).

Это состояние более тяжелое, чем предыдущее. Завышенная самооценка больных перерастает в бред величия, а раздражительность и подозрительность - в бред преследования. В тяжелых случаях наблюдается скачка идей, речь становится бессвязной. Агрессивные тенденции реализуются в акты насилия. Отмечается истощение и обезвоживание в результате пренебрежения сном, едой, питьем. Психотические симптомы – бред и галлюцинации могут соответствовать или не соответствовать маниакальному аффекту.

Биполярное аффективное расстройство (F 31.0).

Диагноз БАР выставляется, когда у больного имеются повторные (не менее двух) достоверно подтвержденные эпизоды расстройства настроения. Длительность маниакальных эпизодов составляет от 2 недель до 4-5 месяцев, депрессивных эпизодов – до 6 месяцев. Между приступами наступает полное выздоровление. Манифестация заболевания может возникнуть в любом возрасте, вслед за психической травмой или аутохтонно.

Диагностика текущего эпизода БАР основывается на критериях F30.0 (гипомания), F30.1 (мания) или F 32.0 (депрессивный эпизод), в зависимости от клинической картины настоящего приступа. При этом учитывается степень тяжести аффективных проявлений (легкая, умеренная, тяжелая), а также наличие или отсутствие психотических симптомов. Например: «Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод тяжелой депрессии без психотических симптомов» (F31.4) или же - с психотическими симптомами (F31.5).

Диагноз «Биполярное расстройство, текущий эпизод смешанный» (F31.6) может быть поставлен, если у больного в прошлом был, по меньшей мере, один маниакальный, гипоманиакальный или смешанный эпизод. В настоящем же эпизоде присутствуют одновременно симптомы как маниакального, так и депрессивного регистров, либо маниакальные, гипоманиакальные или депрессивные симптомы быстро сменяют друг друга. При этом выраженность полярных симптомов должна быть достаточно отчетливой, а длительность настоящего эпизода - составлять не менее 2-ух недель.

Биполярное расстройство II типа в МКБ-10 кодируется как F31.8 – «Другие биполярные аффективные расстройства». Этот же код применяется для обозначения рекуррентных маниакальных эпизодов.

Если больной имеет отдельные признаки биполярного расстройства, но они не отвечают критериям какого-либо вида (форме, клиническому варианту) БАР, то ставится диагноз «Биполярное расстройство, не уточненное» (F31.9).

Общеизвестно, что БАР нередко своевременно не распознается, неверно диагностируется, и, вследствие этого, неадекватно лечится.

Пациенты, страдающие биполярным аффективным расстройством чаще всего монополярной депрессией, впервые оказываются в поле зрения психиатров во время развившегося депрессивного состояния. Эти больные, в действительности страдающие БАР, наиболее часто диагностируются, как болеющие монополярной (униполярной депрессией) и обычно получают лечение антидепрессантами. Подобная терапия для больных, страдающих БАР, может оказаться не только неэффективной, но и утяжеляющей течение биполярного расстройства. В исследовании, проведенном Ghaemi S.N., Rosenquist K.J., Ko J.Y. (2004), более 50% больных, страдавших биполярной депрессией, не дали ответа на терапию антидепрессантами. Еще в одном исследовании отмечено, что у 555 больных с биполярной депрессией, на фоне монотерапии антидепрессантами развилось гипоманиакальное состояние, а у 235 подобных пациентов отмечено ухудшение состояния, выразившееся в неблагоприятной динамике заболевания – тенденции к быстрой смене полярности аффективных фаз (10).

Серьезная проблема современной клинической психиатрии заключается в том, что пациенты в действительности страдающие биполярной депрессией, в среднем, в течение 10 лет после первого клинически верифицированного эпизода депрессии, ошибочно диагностируются как страдающие монополярной депрессией (11). В этом контексте представляют интерес исследования Lish J.D., Dime-Meenan S. и других (1994), согласно которым 73% больных БАР (из 500 пациентов, включенных в исследование) были ошибочно диагностированы, как страдавшие униполярной депрессией. 245 больных из рассматриваемой когорты, более 10 лет “ожидали” адекватно поставленного диагноза биполярного расстройства. Ряд исследований, проведенных в медицинских учреждениях общей практики, свидетельствуют, что БАР встречается значительно чаще, чем предполагалось ранее, особенно с учетом биполярного расстройства II типа (12) и других аффективных расстройств биполярного спектра. В частности, в работе, проведенной в Италии (13) выявлено, что 49% из 203 больных у которых было верифицировано большое депрессивное расстройство (F32), отвечали критериям биполярного расстройства I и II типов. В другом подобном исследовании, проведенном во Франции (14), после тщательного изучения анамнеза и динамики заболевания у 40% из 250 больных с диагнозом текущего большого депрессивного эпизода были выявлены эпизоды гипомании, т.е. в этих случаях речь, по сути, шла о биполярном аффективном расстройстве II типа.

Сегодня как в работе врачей общей практики, семейных врачей, так и в работе врачей-психиатров наиболее адекватным способом избежать ошибочного диагноза и, следовательно, неадекватного лечения больных БАР, является тщательное комплексное обследование пациентов с депрессивными и тревожными расстройствами на предмет как можно более раннего выявления эпизодов гипомании или мании в анамнезе.

Для этого необходимо:

1. В беседе с семейным окружением, родственниками больного сделать акцент на выявление эпизодов гипомании, мании (в частности уточнить, не было ли в анамнезе пациента периодов “прилива энергии”, эпизодов, когда для ночного отдыха требовалось гораздо меньше времени для сна, чем обычно). Следует учитывать, что пациенты, перенесшие депрессивные состояния, воспринимают возникающие в дальнейшем эпизоды гипомании, как “нормальное” или “хорошее” самочувствие. В этой связи, необходимо тщательно беседовать с ближайшим семейным окружением пациента, сотрудниками по работе, соучениками по колледжу, университету, для выявления признаков гипомании, мании в прошлом.

2. В беседе с больным и его близкими попытаться выявить семейную отягощенность рекуррентной депрессией, биполярным расстройством.

3. Беседуя с пациентом, следует обращать внимание на эпизоды “прилива умственной или физической энергии”, повышенной речевой активности, необъяснимой реальными событиями внешними факторами раздражительности; периодов немотивированной траты денег, эпизодов повышенного сексуального влечения.

Наряду с основным, клинико-психопатологическим методом обследования пациентов, для диагностики биполярного аффективного расстройства в последние несколько лет успешно применяется такой скрининговый инструмент, как “Опросник для выявления расстройств настроения” (MDQ). Он представляет собой самоопросник, заполняемый пациентом обычно в течение 5-10 минут, который помогает выявить 7 из 10 больных, страдающих БАР.

MDQ состоит из 15 вопросов. Первые 13 вопросов, на которые обследуемый отвечает только да или нет, позволяют выявить симптомы гипомании или мании, имевшие место в прошлом. Ответы на 14-й и 15-й вопросы позволяют оценить степень ухудшения социального функционирования. Пациент, ответивший “да” на 7 из первых 13-и вопросов и на 14-й и 15-й вопросы может рассматриваться как имеющий высокий риск биполярного аффективного расстройства.

Как пример применения MDQ можно привести данные, полученные Hirschfeld R.M, Williams J.B (2000). MDQ был разослан по почте 127000 жителям США (взрослая популяция). Около 66% получивших опросник по почте, вернули его исследователям. Выявлено, что только у 20% опрошенных, которые были оценены как имеющие биполярную депрессию, до данного обследования имели диагноз биполярного аффективного расстройства. 31% из обследованной когорты ранее диагностировались как страдающие монополярной (униполярной) депрессией.

При этом следует отметить, что пациенты, у которых с помощью MDQ было выявлено БАР, обнаружили высокую коморбидность с алкоголизмом и употреблением наркотических средств.

Коморбидность

Больным с биполярным аффективным расстройством свойственен высокий уровень коморбидности с рядом психических и соматических заболеваний. Среди психических заболеваний в этом контексте выделяются алкоголизм (алкогольная зависимость F 10), тревожные расстройства (паническое расстройство F41.0; посттравматическое стрессовое расстройство – F43.1; социальные фобии F40.1; расстройства пищевого поведения – anorexia nervosa, bulimia nevrosa – F50.0; F50.2).

В частности, у больных биполярным расстройством I типа риск формирования алкогольной зависимости, а также зависимости от других психоактивных веществ в 8 раз превышает аналогичный риск в общей популяции (15). Для пациентов, страдающих биполярным расстройством II типа, подобный риск в 5 раз превышает подобный риск формирования алкогольной зависимости и/или зависимости от других психоактивных веществ в общей популяции.

Присоединение алкоголизма к БАР следует рассматривать как крайне неблагоприятный фактор, существенно утяжеляющий течение основного заболевания и его прогноз в каждом конкретном случае. Это сочетание также способствует формированию терапевтической резистентности у больных БАР.

Расстройства тревожного ряда (паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальная фобия и др.) довольно часто обнаруживаются у больных, страдающих БАР. В частности, получены данные, согласно которым от 11% до 33% пациентов с БАР имели коморбидное паническое расстройство (16).

Еще одним кластером психической патологии, коморбидным с БАР, являются расстройства личности (или психопатии, согласно предыдущей классификации психических расстройств – МКБ-9). В соответствии с рядом исследований, почти у 30% больных БАР в качестве коморбидного расстройства диагностируются различные клинические варианты расстройств личности (шизоидное, пограничное, антисоциальное, а также избегающее расстройство личности) (17,18).

Наличие у больных БАР одновременно расстройств личности и алкоголизма в качестве коморбидной психической патологии, свидетельствует о неблагоприятном течении и прогнозе биполярного расстройства, возможной потере работы и инвалидизации.

Больные БАР имеют также широкий спектр коморбидной соматической патологии. В этом ряду следует, прежде всего, отметить диабет II типа, ожирение, мигрень. Риск возникновения этих соматических (в случае мигрени - цереброваскулярных) расстройств существенно выше у больных БАР, по сравнению с общей популяцией (19,20,21).

Течение и прогноз

Как уже указывалось выше, биполярное расстройство – по сути, пожизненное аффективное заболевание, характеризующееся периодами мании, гипомании, депрессии, субдепрессии, а также смешанными маниакально-депрессивными состояниями. Обычно, течение заболевания имеет периодический характер, когда аффективные фазы (депрессивные или маниакальные, различной степени глубины) чередуются со светлыми промежутками – свободными от психопатологических симптомов (интермиссиями).

Частота возникновения аффективных фаз может быть различна. Иногда заболевание ограничивается одной или двумя аффективными фазами в течение жизни, например – в юности и периоде инволюции. Однако в большинстве случаев наблюдается от 2 до 4 и более фаз в год.

Наряду с отчетливо фазным течением, БАР может принимать континуальный характер, с постепенными переходами от одной аффективной фазы к другой (от маниакальной к депрессивной), без светлых промежутков или же протекать с умноженными фазами – сдвоенными, строенными, когда за один приступ происходит 2-4 и более смен фазных состояний.

Особенности динамики БАР нашли отражение в длительном (средняя продолжительность катамнестического периода составила 14,2 лет), тщательно проведенном исследовании 146 пациентов с БАР I типа (22). Результаты исследования подтвердили наличие у больных психопатологической симптоматики на протяжении не менее чем 50% времени периода наблюдения (23). У 19% пациентов полярность аффективных расстройств (от различных уровней депрессии до различных степеней мании) в течение года менялась пять раз. В 8% случаев такая смена полярности происходила 10 и более раз, а у 4% больных – 20 и более раз в год. Смена полярности аффекта может быть связана с коморбидными заболеваниями: расстройствами личности (F 60), злоупотреблением психоактивными веществами (F 10 – F 19), генерализованным тревожным расстройством (F 41.1), или возникать аутохтонно, без видимой связи с тем или иным сопутствующим заболеванием.

Клиническая картина приступов отличается полиморфизмом и зависит от разновидности заболевания. Выделяют БАР с преобладанием в клинической картине депрессивных состояний, БАР – с преобладанием маниакальных состояний и отчетливо биполярное расстройство с примерно одинаковым соотношением маниакальных и депрессивных эпизодов.

При первом варианте БАР манифестные депрессивные приступы обычно развиваются после психотравмирующего воздействия. В дальнейшем, возникновение депрессивных фаз происходит спонтанно, вне связи с внешними событиями, теряется их «реактивная окраска». Депрессии приобретают выраженный эндогенный характер с тоской, идеаторной и моторной заторможенностью, суточными колебаниями настроения. Периоды подъема настроения, как правило, кратковременны и появляются на выходе их депрессивной фазы. С течением времени отмечается учащение депрессивных приступов, укорочение светлых промежутков, тенденция к сезонному (весной и осенью) обострению заболевания.

БАР с преобладанием маний всегда манифестирует с маниакального состояния. Особенностью этой разновидности БАР являются умноженные аффективные фазы. Продолжительность маниакальных фаз в среднем составляет 4-5 месяцев, а депрессивных - 2 месяца. На отдаленных этапах, болезнь может принимать континуальное течение, с увеличением частоты смешанных состояний. Это приводит к снижению уровня социально-трудовой адаптации пациентов, вплоть до инвалидности.

Отчетливо биполярный психоз может начаться как депрессивной, так и маниакальной фазой. Динамика заболевания характеризуется увеличением продолжительности аффективных фаз - до 5 месяцев, по сравнению с 2 месяца – в начале. Прогноз расстройства более благоприятен при манифестации заболевания депрессивной фазой. В ремиссиях больные остаются трудоспособными, отмечаются лишь признаки легкой астенизации – повышенная утомляемость после физической и умственной нагрузки. В случае манифестации болезни с маниакального эпизода, с годами наблюдается снижение профессионального уровня.

Биполярное расстройство ассоциируется с высоким уровнем инвалидности среди всех основных психических заболеваний. БАР является девятой ведущей причиной инвалидности населения планеты среди заболеваний неинфекционного генеза (24). В частности, подсчитано, что уровень безработицы среди больных БАР в 2 раза превышает данные сравнения с контрольными группами. В исследовании, в котором участвовало 3000 больных БАР, около 64% были безработными, хотя более 60% из них окончили колледж (1).

Угроза исхода БАР в инвалидность значительно возрастает, если больной по тем или иным причинам не получает лечения. Вследствие этого, периоды, когда у пациента отмечаются психопатологические признаки - увеличиваются, а интермиссии делаются короче с каждым новым обострением биполярного расстройства (3). Наряду с этим, снижается качество интермиссий. В периоды между острыми эпизодами БАР (маниакальными, депрессивными, смешанными) сохраняется та или иная резидуальная психопатологическая симптоматика: маниакальная, субдепрессивная, дистимия, неврозоподобная, психопатоподобная (25, 26,27).

Заболевание сопряжено с высоким уровнем суицидального риска. Среди больных БАР он составляет 17%-19%, что в 15-20 раз выше, чем в общей популяции. По данным статистики не менее 25%-50% пациентов, страдающих БАР совершают суицидальную попытку в течение жизни (28,29). Суицидальные попытки часто совершаются в течение депрессивного или смешанного эпизода (3), при котором имеет место комбинация характерных для депрессии суицидальных намерений и трудности с контролем импульсов, присущих маниакальным состояниям. К другим факторам риска суицида относят агрессивное, импульсивное поведение больного, коморбидное злоупотребление психоактивными веществами, случаи суицида у биологических родственников пациента.

Дифференциальный диагноз

БАР необходимо, прежде всего, разграничивать с униполярными депрессиями. Главным отличительным признаком БАР является наличие в анамнезе больных гипоманиакального или маниакального эпизода. Однако если речь идет о первом депрессивном приступе, дифференциальная задача существенно осложняется. Хотя патогномоничные признаки биполярных депрессий отсутствуют, имеются некоторые отличительные особенности, которые следует учитывать при их отграничении от монополярной депрессии.

Во-первых, это возраст возникновения депрессивного эпизода. Униполярные депрессии, как правило, начинаются в среднем возрасте - около 30 лет, тогда как биполярные – в юности (17-19 лет). Во-вторых, длительность униполярной нелеченной депрессии более чем в два раза превышает продолжительность биполярной депрессии: 6-12 месяцев против 3-6 месяцев. В-третьих, униполярные депрессии только в одной трети случаев становятся рекуррентными, а биполярные – всегда. И, наконец, в-четвертых, психотические симптомы более характерны для биполярных, чем монополярных депрессий.

Дифференциальная диагностика БАР и шизофрении строится на данных анамнеза, в том числе и семейного (выявление случаев шизофрении у родственников), клинической картины, особенностей течения болезни, а также оценке уровня социально-трудовой адаптации, поскольку при шизофрении прогноз в этом отношении неблагоприятный.

Важными аргументами в пользу шизофрении будут являться характерные для этого заболевания признаки прогредиентности, в виде усложнения клинической картины различными нарушениями психотического уровня в динамике заболевания, нарастания личностного дефицита – эмоционального оскудения, апато-абулических проявлений. Для БАР же характерно отчетливо фазное течение болезни, без усложнения клинической картины с течением болезни.

Если приступ БАР включает в себя бред, галлюцинации, то целесообразно обратить внимание на последовательность возникновения аффективных и психотических расстройств, а также их соотношение. При БАР психотические симптомы чаще всего соответствуют настроению и развиваются всегда на фоне ясного сознания. Кроме того, они достаточно легко купируются при лечении, исчезают вместе с аффективными нарушениями. При шизофрении эти симптомы обычно неконгруэнтны аффекту и могут персистировать долгое время после купирования аффективных расстройств.

Большие сложности возникают при разграничении БАР от шизоаффективных психозов (F25), ввиду сходства их клинической картины, закономерностей течения и прогноза. В этом случае учитываются вся совокупность клинических характеристик заболевания, его динамика и наследственный анамнез. Для шизоаффективных психозов более характерны психотические симптомы, неконгруэнтные содержанию аффекта, более глубокий уровень бредовых расстройств, соответствующих диагностическим критериям шизофрении (бред инсценировки, воздействия, фантастический бред). В семейном анамнезе больных шизоаффективным психозом, в отличие от пациентов, страдающих БАР, выявляется накопление случаев прогредиентных форм шизофрении.

Биполярные депрессии, особенно манифестные, нередко провоцируются психогениями, что требует их разграничения с «реактивными» депрессиями. Диагностировать биполярную депрессию позволит несоответствие глубины депрессивного аффекта силе психогении, слабая причинная и нечеткая временная связь с событием, а также наличие в клинической картине эндогенных признаков депрессии (витальных компонентов, суточных колебаний и др.).

При разграничении БАР с депрессиями органической природы, диагностическое значение имеют анамнез и результаты инструментальных исследований – РЭГ, КТ, МРТ. В случае сосудистых депрессий в анамнезе обнаруживаются клинические признаки цереброваскулярной недостаточности – головокружения, шум в голове, повышенная психическая и физическая утомляемость, а также ослабление памяти, слабодушие.

Иногда, аномальный стиль поведения психопатических личностей может напоминать проявления депрессии (шизоидные, параноидные, пограничные) или мании (диссоциальные, импульсивные). Чтобы отделить БАР от расстройств личности (F 60), следует выяснить, отвечает ли данное клиническое состояние критериям психопатий Ганнушкина-Кербикова. Согласно этим критериям, о психопатии можно говорить, если патологические свойства личности выражены до степени нарушения социальной адаптации; если они относительно стабильны и мало обратимы и, наконец, если имеет место тотальность патологических черт личности, которые определяющих весь психический облик.

Дифференциация БАР и тревожных расстройств проводится на основании данных о времени и последовательности возникновения аффективных и тревожных расстройств, выявлении очерченных панических приступов, их отношении к аффекту.

Лечение

Лечение БАР требует длительных (чаще всего на протяжении всей жизни пациентов) непрерывных усилий – фармакологических, психотерапевтических, социальных. Это определяется, как уже отмечалось выше, длительным, по сути - пожизненным и рецидивирующим характером заболевания.

Вместе с тем, довольно часто БАР своевременно не распознается и более 60% пациентов длительное время не получают адекватного лечения. Наиболее распространенным ошибочным диагнозом в этих случаях является монополярная депрессия (30), в то время как больной страдает биполярной депрессией. Неадекватное лечение, связанное с ошибочной диагностикой, утяжеляет течение заболевания, делает его резистентным к проводимой терапии.

Сегодня проблема эффективного и безопасного лечения БАР и коморбидной патологии остается до конца нерешенной.

Классические трициклические антидепрессанты (ТЦА) наряду с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) применяются для терапии униполярной (монополярной) депрессии (текущего эпизода большого депрессивного расстройства, дистимии, двойной депрессии). Вместе с тем, использование антидепрессантов этих классов, как и новейших представителей антидепрессантов двойного действия (венлафаксин, дулоксетин) для лечения больных биполярной депрессией остается недостаточно исследованной областью психофармакотерапии БАР. В связи с этим нет четких рекомендаций практическим врачам, в основе которых в соответствии с принципами доказательной медицины должны находиться мультицентровые, рандомизированные, двойные-слепые, плацебо-контролируемые исследования эффективности, переносимости и безопасности психотропных препаратов, рекомендуемых для лечения больных биполярной депрессией.

Имеются проспективные исследования, свидетельствующие, что монотерапия антидепрессантами пациентов, страдающих биполярной депрессией может индуцировать переход их эмоционального состояния в гипоманию или манию. В частности, считается, что у 8%-15% больных биполярной депрессией в течение первых трех месяцев на фоне монотерапии антидепрессантами может возникнуть трансформация депрессии в гипоманию и манию (31).

Однако, если биполярная депресcия отличается тяжестью и имеется риск совершения суицидальных попыток, то возможность индуцируемого антидепрессантами перехода депрессии в гипоманию и манию в таких случаях отходит на второй план и терапия антидепрессантами продолжается (32).

Следует учитывать, что риск такой трансформации выше при применении классических ТЦА, чем препаратов из класса СИОЗС (33).

Ряд рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, продемонстрировал эффективность ламотриджина – препарата, относящегося к классу так называемых «стабилизаторов настроения» при лечении больных биполярной депрессией в стадии обострения депрессивной симптоматики (34,35). В случаях развития текущего эпизода тяжелой депрессии рекомендуется назначать комбинированную терапию: стабилизатор настроения + антидепрессант.

Данные рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований лечения больных биполярной депрессией свидетельствуют, что в этих случаях одной из наиболее эффективных, хорошо переносимых и безопасных лекарственных комбинаций является применение атипичного антипсихотика оланзапина в качестве стабилизатора настроения и антидепрессанта из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) - флуоксетина (36).

Лечение острой мании.

Развитие у больного острого маниакального состояния, являющегося частью (периодом, этапом) биполярного аффективного расстройства, серьезно дезорганизирует всю психическую деятельность человека и купируется в основном в условиях психиатрического стационара. Наряду с собственно маниакальным аффектом, это состояние может включать гетероагрессивное и аутоагрессивное поведение, раздражительность, импульсивность, ажитацию, а также психотические симптомы.

В качестве так называемой первой линии терапии острой биполярной мании используются стабилизаторы настроения (литий, карбамазепин, вальпроат) и современные антипсихотические препараты – атипичные нейролептики – оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол, зипразидон (37-41). Следует отметить, что атипичные антипсихотики обнаружили более высокую эффективность при лечении больных с острой биполярной манией, по сравнению с галоперидолом (40 -42). Они могут применяться в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами – стабилизаторами настроения. При резистентных маниях отдельные исследования показали высокую эффективность клозапина (43).

Кроме того, необходимо учитывать, что оланзапин, кветиапин, арипипразол и зипразидон, в отличие от галоперидола, практически лишены таких нежелательных побочных эффектов антипсихотиков первой генерации, как экстрапирамидный синдром, гиперпролактинемия, поздняя дискинезия.

В редких случаях, при тяжелых маниях, не отвечающих на фармакотерапию, применяется ЭСТ.

После купирования острого маниакального эпизода в рамках БАР, необходима длительная поддерживающая терапия, направленная на предупреждение новых эпизодов мании или гипомании (в особенности, если речь идет о биполярном расстройстве II типа). В этом отношении положительный результат демонстрируют вальпроат, литий и ламотриджин (44).

При лечении гипомании препаратами выбора служат вальпроат или атипичный антипсихотик. Их своевременное применение позволяет предупредить трансформацию гипоманиакального состояния в более тяжелое – манию. В дальнейшем, для профилактики циклического течения заболевания, могут использоваться только стабилизаторы настроения в низких дозах (соли лития, вальпроат), которые назначаются длительным курсом.

Прекращение психофармакотерапии БАР неизменно приводит к рецидиву заболевания. Наряду с этим, у больных, которые после купирования острого эпизода по тем или иным причинам прекращают психофармакотерапию, формируется резистентность к последующему лечению, становится короче период времени, которые больные проводят в относительно стабильном эмоциональном состоянии до возникновения очередного обострения, ухудшается прогноз заболевания.

Наряду с психофармакотерапией и психотерапией важную роль в улучшении результатов лечения и исходов заболевания играет психосоциальная поддержка, оказываемая больному БАР в полном объеме в периоды между острыми биполярными эпизодами.

Эта поддержка должна, прежде всего, осуществляться членами семьи пациента, чья забота, внимательное отношение будут способствовать восстановлению межперсональных взаимоотношений пациента в семье, на работе или учебном заведении. Семейная психосоциальная поддержка может также укреплять приверженность больного к выполнению всех рекомендуемых врачом медикаментозных и психогигиенических назначений.

Среди психогигиенических рекомендаций следует сделать акцент на мероприятиях, нормализующих систему – сон-бодрствование: избегание употребления алкогольных напитков, а также кофеин-содержащих напитков (кофе, кока-кола и пр.); засыпание и подъем – в одно и то же время; занятия физкультурой не менее трех раз в неделю (30-60 минут). Но не позже, чем за 4 часа до отхода ко сну.

Литература:

1. Kupfer D.J. Epidemiology and clinical course of bipolar disorder. In: Bipolar depression. The clinican’s reference guide. – 2004. – Current Psychiatry LLC, Montvale N J, p.p.1-14.

2. Hirschfeld R.M., Calabrese J.R., Weissman M.M., Reed M., Davies M.A., Frye M.A., Keck P.E. Jr, Lewis L, McElroy S.L., McNulty J.P., Wagner K.D. Screening for bipolar disorder in the community. J Clin Psychiatry. – 2003. – Jan;64(1):53-9.

3. American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Febr. 21, 2004.

4. Prien R.F., Kupfer D.J., Mansky P.A. et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Arch.Gen.Psychiatry. – 1984; 41(11): 1096-1104.

5. Brady K.N., Sonne S.C. The relationship between substance abuse and bipolar disorder. J.Clin. Psychiatry. – 1995. – 56(Suppl 3):19-24.

6. National Institute for Clinical Exellence. The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary and secondary care. National Institute for Clinical Exellence, 2006.

7. Andreasen N.C., Donald W. B.Introductory textbook of psychiatry. Third edition. – 2001. – Am. Psychiatric Publishing, Inc. Washington, DC.London, England, 834 p.

8. Пантелеева Г.П.Аффективные заболевания В кн: Руководство по психиатрии. В 2 томах. Т.1 /А.С. Тиганов, А.В. Снежневский, Д.Д. Орловская и др.; Под ред. А.С. Тиганова. – М.: Медицина. – 1999. – С. 555-570.

9. Беляев Б.С. Клиническая дифференциация и систематика эндогенных аффективных психозов. Журн. Невропатол. и психиатрии. – 1991. – Т.91, №12. – С.51-55.

10. Ghaemi S.N., Boiman E.E., Goodwin F.K. Diagnosing bipolar disorder and the effect of antidepressants: a naturalistic study. J Clin Psychiatry. – 2000; Oct;61(10):804-8.

11. Manning J.S. Difficult-to-treat depressions: a primary care perspective.J Clin Psychiatry. – 2003;64 Suppl 1:24-31.

12. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder (revision). Am.J.Psychiatry. – 2000; 157 (April 2000 Suppl):1-45.

13. Benazzi F. Antidepressant-associated hypomania in outpatient depression: a 203-case study in private practice. J Affect Disord. – 1997; Oct;46(1):73-7.

14. Hantouche E.G., Akiskal H.S., Lancrenon S., Allilaire J.F., Sechter D., Azorin J.M., Bourgeois M., Fraud J.P., Chatenet-Duchene L. Systematic clinical methodology for validating bipolar-II disorder: data in mid-stream from a French national multi-site study (EPIDEP). J Affect Disord. –1998; Sep;50(2-3):163-73.

15. Frye М., Altshuler L., McElroy S., Keck P., Denicoff K/, Nolen W., Kupka R., M.D., Leverich G., Pollio C., Grunze H., Walden J., Post R. Gender Differences in Prevalence, Risk, and Clinical Correlates of Alcoholism Comorbidity in Bipolar Disorder Am J Psychiatry. – 2003; 160:883-889.

16. Freeman M.P., Freeman S.A., McElroy S.L. The comorbidity of bipolar and anxiety disorders: prevalence, psychobiology, and treatment issues.J Affect Disord. – 2002; Feb;68(1):1-23.

17. Kay J.H., Altshuler L.L., Ventura J., Mintz J. Impact of axis II comorbidity on the course of bipolar illness in men: a retrospective chart review. Bipolar Disord. – 2002; Aug;4(4):237-42.

18. George EL, Miklowitz DJ, Richards JA, Simoneau TL, Taylor DO. The comorbidity of bipolar disorder and axis II personality disorders: prevalence and clinical correlates.Bipolar Disord. – 2003; Apr;5(2):115-22.

19. Merikangas K.R., Gelernter C.S. Comorbidity for alcoholism and depression.Psychiatr Clin North Am.- 1990.- Dec;13(4):613-32. Review.

20. Fagiolini A, Kupfer DJ, Houck PR, Novick DM, Frank E. Obesity as a correlate of outcome in patients with bipolar I disorder. Am J Psychiatry. – 2003; Jan;160(1):112-7.

21. Regenold W.T., Thapar R.K., Marano C., Gavirneni S., Kondapavuluru P.V. Increased prevalence of type 2 diabetes mellitus among psychiatric inpatients with bipolar I affective and schizoaffective disorders independent of psychotropic drug use. J Affect Disord. – 2002; Jun;70(1):19-26.

22. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Am. J. Psychiatry. – 1994;151 (Suppl 12):1-36.

23. Judd L.L., Akiskal H.S., Schettler P.J. et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch.Gen.Psychiatry. – 2002;59(6):530-537.

24. World Health Organization (2001) The World Health Report 2001 – Mental Health: New Understanding, New Hope. Geneva: World Health Organization.

25. Keck P.E.Jr., McElroy S.L., Arnold L.M. Bipolar disorder. Med.Gen.North Am. – 2001; 85(3) :645-661.

26. Gitlin M.J., Swendsen J., Heller T.L., Hammen C. Relapse and impairment in bipolar disorder. Am J Psychiatry. – 1995; Nov;152(11):1635-40.

27. Keller M.B., Lavori P.W., Coryell W., Endicott J., Mueller T.I. Bipolar I: a five-year prospective follow-up. J Nerv Ment Dis. – 1993; Apr;181(4):238-45.

28. Fagiolini A. Suicide attempts and ideation in patients with bipolar disorder. J.Clin Psychiatry. – 2004; 65(4): 509-14

29. McElroy S. Antidepressants and suicidal behavior in bipolar disorder. Bipolar Disord. – 2006; 8(3 Pt 2):596-617.

30. Hirschfeld R.M., Calabrese J.R., Weissman M.M., Reed M., Davies M.A., Frye M.A., Keck P.E. Jr, Lewis L., McElroy S.L., McNulty J.P., Wagner K.D. Screening for bipolar disorder in the community.J Clin Psychiatry. – 2003; Jan;64(1):53-9.

31. Altshuler L., Suppes T., Black D., Nolen W.A., Keck P.E. Jr, Frye M.A., McElroy S., Kupka R., Grunze H., Walden J., Leverich G., Denicoff K., Luckenbaugh D., Post R. Impact of antidepressant discontinuation after acute bipolar depression remission on rates of depressive relapse at 1-year follow-up.Am J Psychiatry. – 2003; Jul;160(7):1252-62.

32. Amsterdam J.D., Shults J., Brunswick D.J., Hundert M. Short-term fluoxetine monotherapy for bipolar type II or bipolar NOS majordepression - low manic switch rate.Bipolar Disord. – 2004; Feb;6(1):75-81.

33. Gijsman H.J., Geddes J.R., Rendell J.M., Nolen W.A., Goodwin G.M. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized,controlled trials.Am J Psychiatry. – 2004; Sep;161(9):1537-47.

34. Bowden C.L. Introduction: the use of mood stabilizers in the treatment of psychiatric disorders.J Clin Psychiatry. – 1999; 60 (Suppl 5):3-4.

35. Calabrese JR. Lamotrigine and the treatment of bipolar disorder. Introduction.Eur Neuropsychopharmacol. – 1999;Aug; 9 (Suppl 4):S107-8.

36. Tohen M., Vieta E., Calabrese J., Ketter T.A., Sachs G., Bowden C., Mitchell P.B., Centorrino F., Risser R., Baker R.W., Evans A.R., Beymer K., Dube S., Tollefson G.D.,.Breier A. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry. – 2003;Nov;60(11):1079-88.

37. Suppes T., Brown E., Schuh L.M., Baker R.W., Tohen M. Rapid versus non-rapid cycling as a predictor of response to olanzapine and divalproex sodium for bipolar mania and maintenance of remission: post hoc analyses of 47-week data. J Affect Disord. – 2005; Dec;89(1-3):69-77.

38. Yatham L.N., Goldstein J.M., Vieta E., Bowden C.L., Grunze H., Post R.M., Suppes T., Calabrese J.R. Atypical antipsychotics in bipolar depression: potential mechanisms of action.J Clin Psychiatry. – 2005;66 (Suppl 5):40-8.

39. Bowden CL, Ketter TA, Sachs GS, Thase ME. Focus on bipolar disorder treatment. J Clin Psychiatry. – 2005; Dec;66(12):1598-609.

40. Keck PE Jr, Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M, Liebeskind A, Saha A, Ingenito G; Aripiprazole Study Group. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania.Am J Psychiatry. – 2003; Sep;160(9):1651-8.

41. Sachs G., Sanchez R., Marcus R., Stock E., McQuade R., Carson W., Abou-Gharbia N.,.Impellizzeri C., Kaplita S., Rollin L., Iwamoto T. Aripiprazole Study roup. Aripiprazole in the treatment of acute manic or mixed episodes in atients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. J Psychopharmacol. – 2006; Jul;20(4):536-46.

42. Vieta E., Bourin M., Sanchez R., Marcus R., Stock E., McQuade R., Carson W., Abou-Gharbia N., Swanink R., Iwamoto T. Aripoprazole Study Group. Effectiveness of aripiprazole v. haloperidol in acute bipolar mania: double-blind, randomised, comparative 12-week trial. Br J Psychiatry. – 2005; Sep;187:235-42.

43. Grunze H., Kasper S., Goodwin G., Bowden C., Baldwin D., Licht R., Vieta E., Moller H-J. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Guideluines for the biological treatment of bipolar disorders, Part II: Tratment of mania. WJBP. – 2003;4(1):5-14.

44. Calabrese J.R., Suppes T., Bowden C.L., Sachs G.S., Swann A., McElroy S.L., Kusamakar V., Ascher J.A., Earl N.L., Green P.L., Monaghan E.T. A double-blind, placebo-controlled, prophilaxis study of lamotrigine in rapid cycling bipolar disorder. J.Clin Psychiatry. – 2000; 61: 841-850.