адрес которой http://medi.ru/doc/1205022.htm и ее ссылки сохранены, но убраны некоторые рисунки, скрипты и форматирование. Этот документ использован в разделеЭНЕРГЕТИКА ОРГАНИЗМА.
Смотрите так же Мистические миры
medi.ru »» Фармацевтические компании »»
| Информация для профессионалов здравоохранения ! | Соглашение об использовании |
Опыт применения антидепрессантов[ Содержание ]
|
РОЛЬ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ, АСТЕНИЧЕСКИХ И ВЕГЕТАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
В этиологии и патогенезе психических (и вегетативных) расстройств при патологии центральной нервной системы существенную роль играют нарушения нейромедиаторного обмена. В частности дефицит моноаминов (норадреналин, серотонин) способен приводить к нарушению синаптической передачи в нейронах лимбической системы и формировать депрессивные состояния, протекающие в виде разнообразных клинически очерченных синдромов. Полагают, что моноаминовые нейромедиаторные пути имеют отношение к проявлению эмоций, регуляции настроения, поддержанию состояния бодрствования. Нарушение их обмена может приводить к возникновению психоэмоциональных расстройств. Компенсация дефицита или избытка нейромедиатора способствует снижению патологической симптоматики. Серотонинергические нейроны составляют ядра шва в растральной части мозга, эти нейроны связаны с лимбической системой, базальными ганглиями, корой больших полушарий. В продолговатом мозге имеются серотонинергические нейроны, аксоны которых образуют нисходящие пути в спинной мозг. Кроме того, серотонин обнаружен в нейронах гипоталамуса и черной субстанции (28, 29).Серотонин (5-НТ, 5-гидрокситриптамин), происходит из АК триптофана, получаемого с пищей. После выделения в синаптическую щель серотонин подвергается активному обратному транспорту, а затем окислительному дезаминированию. Серотонин играет важную роль в регуляции эмоционального поведения, двигательной активности, пищевого поведения, сна, терморегуляции, участвует в контроле нейроэндокринных систем. Он может выполнять роль нейромедиатора и в тоже время быть нейромодулятором (нейрогормоном) (25, 26). В центральной нервной системе человека сосредоточено около 2% суммарного пула серотонина.
Лекарственные средства, способные выводить из синаптической щели моноаминовые медиаторы, вызывают депрессию, тогда как все препараты, применяемые для лечения клинической депрессии, обычно повышают содержание этих нейромедиаторов, усиливая их действие. В головном мозге определяются три вида 5НТ-рецепторов (табл. 1).
Связывание рецепторов типа 5НТ1 со свободным серотонином сопровождается выраженным антидепрессивным эффектом, что позволяет сделать заключение о наибольшей патогенетической значимости именно этих рецепторных образований в купировании эмоциональных нарушений. Высока плотность распределения 5НТ2-рецепторов в коре головного мозга, коре мозжечка. Рецепторы типа 5НТ3 определяются преимущественно в стволовых структурах, коре мозжечка, коре головного мозга. Генерация возбуждающего постсинаптического потенциала в 5НТ2 и 5НТ3-рецепторах при использовании антидепрессантов сопровождается развитием неблагоприятных эффектов их применения в виде нарушения сна, ажитации, появления тошноты, головокружения.
Стимуляция норадренергической нейротрансмиттерной системы приводит к выбросу норадреналина в синаптическую щель, что сопровождается клинически значимым антидепрессивным эффектом с возможными побочными явлениями: тахикардией, тремором. Выброс норадреналина приводит к воздействию на ауторецепторы серотонинергических нейронов и их активации. При этом стимуляция рецепторов типа 5НТ1 сопровождается развитием антидепрессивного и анксиолитического эффектов (23).
Среди препаратов, вмешивающихся в интрасинаптический обмен серотонина, ведущая роль отводится селективным ингибиторам обратного захвата серотонинa (СИОЗС). Антидепрессанты этой группы успешно снижают выраженность депрессивного синдрома любой этиологи и, приводят к относительному возрастанию концентрации нейромедиатора в синаптическом пространстве. Однако многие препараты с коротким периодом полувыведения в значительном своем числе способны вызывать соматический и психологический субъективно тягостный "симптом отмены", развивающийся после пропуска или прекращения приема.
Таблица 1 Нейротрансмиттерные системы, рецепторы и клинические проявления (Blier P. et аl., 1994)
| Нейротрансмиттерная система | Норадреналин | Серотонин | Ацетилхолин | Гистамин | |||
| Рецепторная | Стимуляция | а1 блокадa | 5НТ1 стимуляция | 5НТ2 стимуляция | 5НТ3 стимуляция | ACh блокадa | H1 блокадa |
| Клинически значимыe эффекты | антидепрессивный | антиадренергический | антидепрессивный; анксиолитический | Серотониновые побочные эффекты | Серотониновые побочные эффекты | Антихолинергические побочные эффекты | Антигистаминные побочные эффекты |
| Типы побочных эффектов | Тахикардия, тремор, повышение жизненной энергии | Ортостатическая гипотензия | Ажитация, нервозность, бессонница, сексуальные нарушения | Тошнота, рвота, головная боль | Запоры, сухость во рту, тахикардия, наруше ния зрения, головокружение, задержка мочеиспускания, расстройства сознания | Седация, сонливость, прибавка в весе | |
К настоящему времени созданы новые лекарственные формы СИОЗС, имеющие наиболее оптимальный профиль побочных эффектов и безопасность при передозировке - профлузак (флуоксетин-акри) (табл. 2). Влияние этого препарата на гистаминовые, мускариновые, альфа- и бета-адренорецепторы незначительно, что объясняет слабую выраженность холинолитических, кардиоваскулярных и седативного нежелательных фармакологических действий (21). Отсутствуют побочные эффекты в виде запоров, сухости во рту, тахикардии, снижения четкости зрения, головокружения, задержки мочеиспускания, расстройств сознания, сонливости, прибавки в весе (22).
Таблица 2 Влияние антидепрессантов на НА, 5НТ, Ach, H1
| Нейротрансмиттерная система | Норадреналин | Серотонин | Ацетилхолин | Гистамин | ||
| Рецептор | 5НТ1 | 5НТ2 | 5НТ3 | |||
| ТЦА | + | + | + | + | + | + |
| Миансерин | + | 0 | - | - | - | - |
| ИОЗС | + | + | + | + | 0 | 0 |
Ожидаемый клинический антидепрессивный эффект несколько уступает эффекту применения гетероциклических антидепрессантов (профлузак 62,2% - амитриптилин 73,2%), однако побочные явления, характерные для этого класса препаратов отсутствуют (табл. 3).
Таблица 3 Сравнительная характеристика фармакокинетики ингибиторов обратного захвата серотонина (De Vane C.L., 1992)
| Серотонина препарат* | Т1/2 | Активный метаболит | Дозы, мг/сут** | Т1/2 активного метаболита, сут. |
| Пароксетин | 24 ч | 20-50 | ||
| Сертралин | 24 ч | Десметилсертралин | 25-250 | 2-4 |
| Флувоксамин | 15 ч | 25-300 | ||
| Профлузак | 2-3 сут. | Норфлуоксетин | 5-80 | 5-9 |
Среди возможных побочных эффектов терапии ингибиторами обратного захвата серотонина наиболее значимым является развитие серотонинового синдрома, проявляющегося явлениями диспепсии: тошнотой, рвотой, головной болью. Данное явление связано с нежелательной стимуляцией 5НТ2 и 5НТ3-рецепторов. При этом наблюдается ажитация, нервозность, бессонница, сексуальные нарушения.
Профлузак - избирательный ингибитор обратого захвата серотонина (5НТ) относящийся к самой современной группе тимоаналептиков, является наиболее изученным, положительно зарекомендовавшим себя в серии плацебо-контролируемых исследований. Его высокая клиническая эффективность проявляется устойчивым улучшением настроения, устранением чувства страха и эмоционального напряжения, предотвращением дисфории. Важным положительным свойством препарата профлузак является отсутствие феномена "отмены", которое объясняется более длинным периодом полувыведения по сравнению с антидепрессантами предыдущих поколений (27, 33).
В качестве одного из важных выводов, сделанных по результатам клинических испытаний препарата, отмечена высокая эффективность при лечении тяжелой и средне-тяжелой эндогенной депрессии, сопровождающейся, как правило, витально изменненным аффектом тоски, связанным с идеями малоценности, одиночества и самоуничижения. Расширение показаний к применению профлузака проявилось в использовании его не только при депрессивных синдромах, но также в лечении панических и обсессивно-компульсивных расстройств, булимии, нервной анорексии (27, 39).
А.М. Вейн (1999) на основании открытого несравнительного исследования эффективности профлузака (флуоксетина-акри) отмечает крайне положительное влияние препарата на течение психовегетативных расстройств и хронического болевого синдрома различного генеза, отмечает яркий антипанический эффект препарата. Отмечено, что аналгетическое действие препарата наступает раньше антидепрессивного, что особенно необходимо при распространенном мигрирующем болевом синдроме.
| Информация для профессионалов здравоохранения ! | Соглашение об использовании |
| июнь 2001 |