ГЕНЫ И ПРОЧИЙ МУСОР: ПРОЕКТ ENCODE

Геном человека, как совокупность всей наследственной информации, содержит далеко не одни только гены, то есть кодирующие белки фрагменты ДНК. Намного большую его часть составляют некодирующие последовательности. Когда в 1990-х шла работа над международным проектом «Геном человека», основное внимание по понятным причинам было уделено именно кодирующим генам. Каково же было удивление ученых, когда выяснилось, что они составляют максимум 3% нашего генома! Миллиарды оснований ДНК, казалось бы, вообще бессмысленны – недаром они получили едва ли не презрительное название «мусорной ДНК».

Насчет ее биологической роли имеются разные предположения. Такая ДНК может кодировать не белки, а разные виды «малых» РНК – транспортной, рибосомальной, ядрышковой и т.д., может играть роль в регуляции активности генов и «созревании» матричной РНК, в упаковке ДНК в хромосомы и даже в снижении опасности мутаций: любые «ошибки», возникающие по той или иной причине в ДНК, скорее всего, «попадут» именно на эту, ничего не значащую и никому не нужную часть.

Чтобы разобраться с этой проблемой генетики начали реализацию масштабного проекта – «Энциклопедия элементов ДНК» (Encyclopedia of DNA Elements, ENCODE), который уже сегодня принес ряд интересных находок, показав, что масса фрагментов той самой «мусорной» ДНК играют весьма важную роль в жизни человека. Как и следовало ожидать, часто они выполняют регуляторную функцию – к примеру, активируя или деактивируя соответствующие гены в ходе созревания и дифференциации клеток, превращении их, скажем, в нефроны почек или нейроны мозга. «В геноме есть масса всего помимо генов», - говорит один из участников проекта ENCODE Марк Герштейн (Mark Gerstein).

В рамках работы по проекту исследователи из более чем 30-ти институтов разных стран мира проводят компьютерный анализ ДНК-последовательностей, биохимические эксперименты и секвенирование, работая с человеческими клетками 147-ми различных типов. Конечная цель выглядит весьма масштабной: установить конкретную задачу, которой служит каждое из более чем 3 млрд оснований, составляющих наш геном.

По полученным данным, ту или иную активность демонстрирует около 80% этих оснований. Одни служат сайтами для связывания белков, регулирующих активность генов. Другие становятся основой для синтеза тех или иных видов РНК, помимо матричной (мРНК), на которой затем синтезируется белок. Третьи позволяют эффективно упаковать ДНК в хромосому... Словом, многие высказанные ранее гипотезы находят свое подтверждение. И все равно ENCODE существенно меняет современные представления о работе генома.

К примеру, выяснилось, что в ту или иную форму РНК превращается 76% нашей ДНК – намного больше, чем считалось исходя из теоретических оценок. В это число входит чуть менее 21 тыс. мРНК, кодирующих белки – удивительно мало! Кроме того, в ДНК содержатся последовательности, кодирующие 8,8 тыс. малых РНК разных типов и 9,6 тыс. длинных некодирующих молекул РНК длиной более 200 оснований. Было также идентифицировано 11224 фрагмента «псевдогенов» (генов, не проявляющих активность вообще, либо в конкретном типе клетки, либо у конкретного индивидуума).

В ходе проекта было выявлено порядка 4 млн сайтов, выполняющих роль регуляторов генной активности. Они могут располагаться как в непосредственной близости от регулируемого гена, так и на порядочном удалении от него, могут действовать поодиночке или в различных комбинациях, по-разному в различных клетках и у разных людей. Регуляция в геноме оказывается едва ли не более важной и сложной, чем сами гены.

В настоящее время в рамках проекта ENCODE создается полноценная карта человеческого генома, в котором каждому участку и каждому основанию будет приписана соответствующая роль. «Это как Google Maps для генома, - говорит Элиза Фейнгольд (Elise Feingold), одна из координаторов и руководителей программы, - В Google Maps можно найти нужное место и рассмотреть его во всех нужных видах и аспектах. Так же и в ENCODE можно ”приблизить” нужный участок ДНК – от масштаба хромосомы до отдельных оснований – и рассмотреть его функциональность во всех деталях».