Книги по медицине - ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ В ВОПРОСАХ И ОТВЕТАХ Атаман А.В.

диентов веществ: в клетку поступают ионы Na⁺, Ca^2f, СГ, а выходят ионы К⁺, Mg²⁺, неорганического фосфата, низко- и высокомолекулярные органические соединения (АМФ, АДФ, промежуточные продукты клеточного обмена, белки-ферменты). С повреждениями белков и гли-копротеидных комплексов, встроенных в плазматическую мембрану, связаны нарушения систем активного транспорта веществ (Na-K-, Са-насосов; Na-Ca- и Na-H-обменных механизмов); изменения специфических ионных каналов (Na-, K-, Са-каналов); нарушения клеточных рецепторов, воспринимающих внешние регуляторные сигналы (сс-и р-адренорецепторов, т- и n-холинорецепторов и др.); нарушение межклеточных взаимодействий; изменения антигенных свойств клетки.

Повреждение митохондрий сопровождается либо угнетением процессов клеточного дыхания, либо эффектом разобщения процессов окисления и фосфорилиро-вания. И в том, и в другом случае результатом расстройств митохондриальных функций будет нарушение энергообеспечения клетки (рис. 36).

Повреждение шероховатого эндоплазматического ре-тикулума приводит к дезагрегации полисом, вследствие чего нарушаются реакции биосинтеза белка в клетке. В результате повреждения гладкого эндоплазматического ретикулума и его ферментных систем страдают процессы детоксикации, микросомального окисления и др. В некоторых клетках, например мышечных, нарушается способность эндоплазматического (саркоплазматического) ретикулума депонировать ионы Са²⁺, что способствует реализации так называемых кальциевых механизмов повреждения клетки.

Повышение проницаемости лизосомалъных мембран приводит к выходу в цитоплазму гидролитических ферментов, активация которых в конечном итоге вызывает необратимые изменения клетки — ее аутолиз. 11.21. Какие существуют механизмы гибели клеток? Что такое апоптоз?

Различают два механизма гибели клеток. 112

1. Некробиотическая гибель наступает под влиянием неблагоприятных внешних воздействий и сопровождается нарушением образования энергии. Следствием этого являются изменения в цитоплазме, разрыв лизосом с выделением активированных гидролитических ферментов, которые вызывают к расщепление и фрагментацию компонентов клетки (ядра, плазматической мембраны и др.), развитие аутолиза.

2. Апоптоз является активным энергозависимым процессом. При этом вначале, за счет активации нуклеаз, происходит пикноз и фрагментация ядра с последующим выбросом его из клетки и вторичным отмиранием цитоплазмы. Апоптоз наблюдается при терминальной дифференцировке клеток, лучевом поражении, хронической гипоксии, действии Т-лимфоцитов-киллеров. Он связан с генетически детерминированной программой гибели клеток.

11.22. Какими защитно-компенсаторными механизмами располагает поврежденная клетка?

Все многообразие защитно-компенсаторных реакций клетки в ответ на ее повреждение можно условно разделить на две группы.

I. Реакции, направленные на восстановление нарушенного внутриклеточного гомеостаза: а) активация механизмов активного транспорта веществ (Na-K-, Са-насосов; Na-Ca-, Na-H-обменных механизмов, микровезикулярного транспорта); б) усиление регенерации анти-оксидантов; в) связывание свободных жирных кислот (синтез тригли-церидов); г) активация синтеза белков, нуклеиновых кислот, фосфо-липидов и др.

Непременным условием реализации этих механизмов является достаточное энергообеспечение клетки. Это достигается повышением интенсивности энергетического обмена (активация гликолиза, клеточного дыхания, пентозного цикла) и перераспределением имеющихся в клетке энергетических ресурсов.

II. Реакции, направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки. Их цель состоит в том, чтобы устранить возможные дополнительные сдвиги внутриклеточного гомеостаза при действии физиологических возмущающих факторов (стабилизация повреждения) и свести к минимуму энергетические затраты на выполнение специфических функций клетки.

К таким реакциям можно отнести: а) образование клеткой проста-гландинов и блокада ими (3-адренорецепторов (рис. 37); б) ингибиро-вание аденилатциклазы и повышение активности фосфодиэстеразы, разрушающей цАМФ; в) образование аденозина — естественного бло-катора Са-каналов и др.

113

Рис.37. Защитная роль простагландинов при повреждении клетки

11.23. Какие существуют подходы к патогенетическому лечению поврежденных клеток?

Основными принципами воздействия на поврежденные клетки являются:

1) ограничение и подавление молекулярных механизмов повреждения (блокада Са-каналов, применение антиоксидантов, ингибиторов фосфолипазы А₂ и протеаз, активация биосинтеза белка и др.);

2) создание функционального покоя (охранительный режим, диета, блокада клеточных рецепторов и др.);

3) энергетическое и пластическое обеспечение гомеостатических механизмов клетки (воздействие на периферическое кровообращение и микроциркуляцию с целью улучшения доставки кислорода и питательных веществ к поврежденным клеткам, введение энергетических и пластических субстратов).

114

12. ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ

12.1. Что такое экстремальные состояния?

Экстремальные — это состояния организма, характеризующиеся чрезмерным напряжением или истощением приспособительных механизмов. Экстремальные состояния могут развиваться первично при воздействии на организм разнообразных чрезвычайных раздражителей (например, травм, экзогенных интоксикаций, резких колебаний температуры воздуха и концентрации кислорода) или явиться результатом неблагоприятного течения имеющегося заболевания (например, недостаточности кровообращения, дыхательной, почечной или печеночной недостаточности, анемии и др.)-

Наиболее важными и часто встречающимися экстремальными состояниями являются шок, коллапс, кома.

12.2. Что такое шок?

Шок— это тяжелый патологический процесс, сопровождающийся истощением жизненно важных функций организма и приводящий его на грань жизни и смерти из-за критического уменьшения капиллярного кровообращения в пораженных органах.

12.3. Назовите основные виды шока.

В зависимости от причин возникновения выделяют следующие виды шока: травматический, геморрагический (см. разд.26), ожоговый (см. разд.5), турникетный (развивается после снятия жгута спустя четыре часа и более после наложения), ангидремический (см. разд.23), кардиогенный (см. разд.27), панкреатический (см. разд.ЗО), анафилактический (см. разд. 10), септический, инфекционно-токсический и др.

В зависимости от первичных механизмов, лежащих в основе патогенеза шока, выделяют: 1) гиповолемический шок (геморрагический, ангидремический); 2) шок, связанный с нарушениями насосной функции сердца (кардиогенный); 3) сосудистые формы шока (анафилактический, панкреатический); 4) болевой шок, при котором нарушается центральная регуляция кровообращения (травматический, ожоговый).

12.4. Какие механизмы лежат в основе нарушений общей гемодинамики и микроциркуляции при шоке?

Независимо от причин возникновения шок проявляется комплексом нарушений гемодинамики, для которого характерны уменьшение артериального давления, минутного объема сердца, венозного возврата к сердцу, объема циркулирующей крови, объемной скорости органного кровотока; нарушение реологических свойств крови (агрегация форменных элементов, повышение вязкости крови). Комплекс указанных

115

нарушений может быть обозначен как острая недостаточность кровообращения.

В соответствии с законами гемодинамики первичное нарушение одних ее показателей при любой разновидности шока ведет вторично к нарушениям всех остальных.

В основе развития расстройств кровообращения при шоке могут лежать следующие механизмы.

I. Уменьшение объема циркулирующей крови: 1) кровопотеря (геморрагический шок); 2) потеря плазмы крови при обширном экссу-дативном воспалении (ожоговый шок); 3) выход жидкости из кровеносных сосудов в ткани при генерализованном повышении проницаемости сосудов (анафилактический шок); 4) обезвоживание (ангидре-мический шок); 5) перераспределение крови в сосудистом русле (тромбоз и эмболия магистральных вен).

II. Уменьшение минутного объема сердца: 1) нарушение сократительной функции сердца (инфаркт миокарда); 2) тампонада сердца (разрыв сердца, экссудативный перикардит); 3) аритмии (фибрилляция желудочков).

III. Уменьшение общего периферического сопротивления — генерализованное расширение сосудов: 1) падение нейрогенного тонуса артериол (болевые формы шока); 2) уменьшение базального тонуса сосудов под действием биологически активных веществ (анафилактический, панкреатический шок) или токсических продуктов (травматический, турникетный, инфекционно-токсический шок).

IV. Нарушения реологических свойств крови: 1) синдром внут-рисосудистого диссеминированного свертывания крови (панкреатический шок); 2) агрегация форменных элементов крови (септический, инфекционно-токсический шок); 3) сгущение крови — гемоконцентра-ция (ангидремический шок).

12.5. Чем определяются тяжелые последствия шока?

Возникающие при шоке расстройства общей гемодинамики и микроциркуляции опасны прежде всего нарушениями кровообращения: а) мозгового; б) венечного; в) почечного. Результатом указанных расстройств является прогрессирующее нарушение центральной регуляции жизненно важных функций, вплоть до развития комы; возникновение явлений острой сердечно-сосудистой и почечной недостаточности. Появляющиеся при этом патогенные факторы — гипоксия, ацидоз и интоксикация — ведут к генерализованному и необратимому повреждению клеток.

12.6. Объясните патогенез травматического шока. Травматический шок развивается вследствие обширных повреж-

116

дений тканей. В его клинике различают две стадии: возбуждения (эректильную) и торможения (торпидную).

Стадия возбуждения кратковременна, для нее характерно состояние возбуждения центральной нервной системы, возникающее в результате поступления большого количества болевых импульсов из поврежденных тканей. Развивается болевой стресс, который проявляется усилением функций системы кровообращения, дыхания, некоторых эндокринных желез (аденогипофиза, мозгового и коркового вещества надпочечников, нейросекреторных ядер гипоталамуса) с высвобождением в кровь избыточного количества кортикотропина, адреналина, норадреналина, вазопрессина (см. разд.33).

Стадия торможения более продолжительна (от нескольких часов до суток) и характеризуется развитием в центральной нервной системе тормозных процессов. Генерализованное торможение захватывает и центры жизненно важных функций (кровообращения, дыхания), они нарушаются, вследствие чего развивается кислородное голодание. Гипоксия, в свою очередь, усугубляет нарушения в сердечно-сосудистом и дыхательном центрах. Расстройства гемодинамики и внешнего дыхания прогрессируют — "порочный круг" замыкается.

Кроме нервно-рефлекторных механизмов в возникновении и развитии травматического шока определенную роль играет также токсемия, обусловленная всасыванием в кровь продуктов распада нежизнеспособных тканей. В последнее время особое значение придают так называемому ишемическому токсину.

Участие токсических продуктов в патогенезе травматического шока доказывается опытами с "перекрестным кровообращением", когда после воспроизведения шока у одного животного его явления возникают у второго, интактного, связанного с первым общим кровообращением.

12.7. Что такое коллапс?

Коллапс — это быстроразвивающаяся сосудистая недостаточность, характеризующаяся в первую очередь падением сосудистого тонуса, а также острым уменьшением объема циркулирующей крови. При этом происходит уменьшение притока венозной крови к сердцу, снижение сердечного выброса, падение артериального и венозного давления, нарушаются перфузия тканей и обмен веществ, наступает гипоксия головного мозга, угнетаются жизненно важные функции организма.

12.8. Что такое краш-синдром?

Краш-синдром (синдром длительного раздавливания) — это патологический процесс, развивающийся у пострадавших в результате

117

длительного (4-8 ч и более) раздавливания мягких тканей конечностей обломками разрушенных зданий, сооружений, глыбами грунта при обвалах в шахтах и др.

В течении краш-синдрома различают три периода: 1) ранний (до 3-х сут) с преобладанием явлений шока; 2) промежуточный (с 3-х до 12-х сут) с преобладанием острой почечной недостаточности; 3) поздний (с 8-12-х сут до 1~2 мес), или период выздоровления, с преобладанием местных симптомов.

В развитии краш-синдрома большое значение имеют три патогенетических фактора: а) болевое раздражение', б) травматическая токсемия, обусловленная всасыванием токсических продуктов аутолиза тканей из очага поражения; в) плазмо- и кровопотеря, связанные с отеком и кровоизлияниями в зоне раздавленных или длительно ише-мизированных тканей.

12.9. Что такое кома?

Кома— это патологическое состояние, характеризующееся глубоким угнетением функций центральной нервной системы и проявляющееся потерей сознания, отсутствием рефлексов на внешние раздражители и расстройствами регуляции жизненно важных функций организма.

12.10. Как классифицируют коматозные состояния?

В зависимости от этиологии различают экзогенные и эндогенные комы.

1. Экзогенные комы возникают вследствие действия патогенных факторов внешней среды или в результате дефицита факторов, необходимых для существования организма. Примерами экзогенных ком являются травматическая (возникает при повреждении головного мозга), гипоксическая, гипер- и гипотермическая, экзотоксическая, алиментарно-дистрофическая (возникает при тяжелом голодании).

2. Эндогенные комы развиваются вследствие нарушений деятельности функциональных систем организма. Так, при расстройствах функции системы кровообращения может возникать апоплексическая кома, системы крови — гемолитическая, выделительной системы -уремическая, печени — печеночная, эндокринной системы — диабетическая, гипогликемическая, гипокортикоидная, тиреотоксическая и другие виды комы.

12.11. Какие механизмы лежат в основе патогенеза коматозных состояний?

1. Энергодефицитный механизм. Нарушение синтеза АТФ в нейронах центральной нервной системы приводит к генерализованному

118

нарушению их функций. Указанный механизм является ведущим в развитии гипоксической, апоплексической, респираторной, гемолитической, гипогликемической, алиментарно-дистрофической, экзотокси-ческой ком.

2. Нарушения синаптической передачи в центральной нервной системе. Могут быть связаны с: а) нарушением синтеза, транспорта, депонирования и секреции нейромедиаторов; б) вытеснением нейро-медиаторов так называемыми псевдомедиаторами (ложными медиаторами); в) чрезмерной активацией тормозных постсинаптических рецепторов; г) блокадой возбуждающих постсинаптических рецепторов. Рассматриваемый механизм имеет большое значение в развитии печеночной, уремической и экзотоксической ком.

3. Общие водно-электролитные нарушения. Имеют значение изменения осмотического давления крови и нарушения баланса электролитов в организме. Этот механизм является ведущим в развитии гипе-росмолярной диабетической комы, гипертермической, гипокортикоид-ной и гипопаратиреоидной ком.

4. Нарушения кислотно-основного состояния. Лежат в основе возникновения ацидотической диабетической, лактацидемической, хлоргидропенической и некоторых других ком.

5. Повышение внутричерепного давления. Этот механизм включается при первичных поражениях головного мозга. Он является основным в патогенезе комы при менингитах и энцефалитах, а также травматической комы при черепно-мозговых травмах.

13. МЕСТНЫЕ РАССТРОЙСТВА КРОВООБРАЩЕНИЯ. НАРУШЕНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ

13.1. Назовите основные формы местных расстройств кровообращения.

Артериальная гиперемия, венозная гиперемия, ишемия, стаз, тромбоз, эмболия.

13.2. Что такое артериальная гиперемия?

Артериальная гиперемия— это увеличение кровенаполнения органа или ткани за счет избыточного поступления крови по артериальным сосудам.

13.3. Какие функциональные изменения и клинические признаки характеризуют артериальную гиперемию?

При артериальной гиперемии наблюдаются расширение мелких артерий, артериол, вен и капилляров; ускорение кровотока в них, пульсация мелких артерий и капилляров, увеличение числа видимых глазом сосудов, увеличение давления в артериолах, капиллярах и венах. В результате указанных изменений появляется разлитая краснота, повышается местная температура, увеличивается объем гиперемиро-ванного участка, повышается тургор ткани, усиливаются обмен веществ и функция органа.

13.4. Какие факторы могут быть причиной артериальной гиперемии? Что подразумевают под физиологической и патологической артериальной гиперемией?

Причиной артериальной гиперемии могут быть влияние физических, химических и биологических факторов внешней среды; увеличение нагрузки на орган или участок ткани; психогенные воздействия.

Физиологической называют артериальную гиперемию, которая возникает под действием обычных физиологических раздражителей (увеличение нагрузки на орган, психогенные воздействия). Основными ее разновидностями являются рабочая и реактивная гиперемия.

Рабочая гиперемия — это увеличение кровотока в органе во время усиления его функции (увеличение венечного кровотока при усилении работы сердца, гиперемия слюнных желез при приеме пищи и др.).

Реактивная гиперемия представляет собой увеличение кровотока после его кратковременного ограничения. Развивается обычно в почках, головном мозге, коже, кишках, мышцах.

120

Патологическая артериальная гиперемия возникает под действием необычных (патологических) раздражителей или в результате повышения чувствительности сосудов к обычным воздействиям. Она сопровождает развитие таких патологических процессов, как воспаление, аллергия, ожоги, лихорадка. Ее клиническими примерами могут быть инфекционная или аллергическая сыпь, покраснение лица при многих инфекционных болезнях (корь, скарлатина, сыпной тиф), покраснение половины лица при невралгии тройничного нерва и т.д.

15.5. Назовите основные механизмы развития патологической артериальной гиперемии.

Различают два механизма: нейрогенный и связанный с действием местных химических (метаболических) факторов.

Нейрогенная артериальная гиперемия в зависимости от конкретных механизмов ее развития может быть нейротонического и нейропа-ралитического типов.

Гиперемию, связанную с действием местных гуморальных факторов, иногда называют миопаралитической, подчеркивая тем самым первичность нарушений сократительных свойств гладких мышц сосудов под влиянием химических агентов.

13.6. В чем сущность нейротонического механизма развития артериальной гиперемии?

Нейротонический тип артериальной гиперемии развивается при увеличении импульсации по сосудорасширяющим нервам (вазодила-таторам). К последним относятся парасимпатические нервы и симпатические холинергические нервы, медиатором которых является аце-тилхолин.

В эксперименте на животных этот тип артериальной гиперемии воспроизводят путем раздражения сосудорасширяющих нервов. Так, раздражение chorda tympani (ветвь n.facialis) вызывает артериальную гиперемию и усиление секреции поднижнечелюстной слюнной железы (опыт К.Бернара).

В клинике нейротоническая гиперемия возникает чаще всего реф-лекторно в связи с раздражением экстеро- и интерорецепторов, а также при раздражении сосудорасширяющих нервов и их центров. Этим, в частности, объясняется покраснение лица и шеи при патологических процессах во внутренних органах (яичниках, сердце, печени).

15.7. Объясните нейропаралитический механизм развития артериальной гиперемии.

Нейропаралитическая артериальная гиперемия развивается при прекращении импульсации по симпатическим адренергическим нер-

121

вам, обладающим сосудосуживающим действием. В эксперименте на животных моделируется с помощью хирургических вмешательств и фармакологических методов. Часто применяется перерезка симпатических адренергических волокон и нервов. Так, при перерезании симпатических волокон седалищного нерва наблюдается расширение сосудов лапки лягушки (опыт А.Вальтера), а при удалении шейного узла симпатического ствола отмечается покраснение и повышение температуры уха кролика на стороне операции (опыт К.Бернара).

К фармакологическим методам воспроизведения артериальной гиперемии нейропаралитического типа относятся блокада передачи нервных импульсов в симпатических узлах с помощью ганглиоблока-торов, нарушение образования, депонирования и выделения катехола-минов окончаниями симпатических нервов (применение симпатолити-ков), блокада а-адренорецепторов сосудистых гладких мышц с помощью соответствующих адреноблокаторов.

13.8. Какие гуморальные факторы могут вызывать развитие артериальной гиперемии?

Артериальная гиперемия миопаралитического типа может развиваться под действием трех групп гуморальных факторов: 1) неорганических ионов (калия, водорода) и дефицита кислорода', 2) метаболитов (молочной кислоты, органических кислот цикла Кребса, АДФ, АМФ, аденозина); 3) биологически активных веществ (гистамина, се-ротонина, кининов, простагландинов).

Указанные факторы вызывают расширение сосудов, действуя либо непосредственно на гладкие мышцы сосудистой стенки, либо опосредованно, через влияние на эндотелий сосудов.

13.9. Какова роль эндотелия кровеносных сосудов в развитии артериальной гиперемии?

Под действием целого ряда местных гуморальных факторов, в частности, биологически активных веществ, эндотелиальные клетки сосудов выделяют вещество, получившее название фактора релаксации эндотелиального происхождения (по последним данным, это оксид азота (И), образующийся из аминокислоты аргинина). Указанный фактор релаксации действует на гладкомышечные клетки сосудистой стенки и вызывает их гиперполяризацию. Результатом этого является уменьшение базального тонуса кровеносных сосудов и их расширение под действием давления крови.

13.10. Назовите возможные исходы артериальной гиперемии. В большинстве случаев артериальная гиперемия сопровождается

увеличением обмена веществ и усилением деятельности органа, что

122

является приспособлением к действию повышенной функциональной нагрузки.

Однако возможны и неблагоприятные последствия. При артериосклерозе, например, резкое расширение сосуда может сопровождаться разрывом его стенки и кровоизлиянием в ткань. Особенно часто подобное явление наблюдается в головном мозге.

13.11. Что такое венозная гиперемия?

Венозная гиперемия— это увеличение кровенаполнения органа или участка ткани в результате затрудненного оттока крови по венам.

13.12. Какие факторы могут быть причиной венозной гиперемии?

Нарушение оттока крови по венам может быть связано со следующими факторами: 1) внутрисосудистыми (закупорка вен тромбом или эмболом); 2) внесосудистыми (сдавление вен опухолью, рубцом, увеличенной маткой, отечной жидкостью); 3) факторами самой сосудистой стенки (конституциональная слабость эластического аппарата вен, недостаточное развитие и пониженный тонус гладкомышечных элементов их стенок); 4) нарушениями общей гемодинамики (ослабление функции правого желудочка сердца, уменьшение присасывающего действия грудной клетки, затруднение кровотока в малом круге кровообращения).

13.13. Какими признаками проявляется венозная гиперемия?

Для венозной гиперемии характерны увеличение органа или участка ткани, цианоз, местное понижение температуры, отек, повышение давления в венах и капиллярах застойной области, замедление кровотока, выход эритроцитов за пределы сосудистого русла (диапедез). На завершающем этапе гиперемии возможны маятникообразное движение крови и стаз. Длительное расширение вен приводит к растяжению их стенки, что может сопровождаться гипертрофией мышечной оболочки, явлениями флебосклероза и варикозного расширения вен.

13.14. Какие местные и общие нарушения могут быть следствием венозной гиперемии?

Местные изменения при венозной гиперемии связаны в основном с кислородным голоданием (гипоксией) ткани. Гипоксия при этом первоначально обусловлена ограничением притока артериальной крови, а затем действием на тканевые ферментные системы продуктов нарушенного обмена, следствием чего является нарушение утилизации кислорода.

Кислородное голодание при венозной гиперемии обусловливает

123

расстройства тканевого метаболизма, вызывает атрофические и дистрофические изменения, избыточное разрастание соединительной ткани (например, цирроз печени при венозном застое, вызванном недостаточностью функции сердца).

Если венозная гиперемия имеет генерализованный характер, то возможен ряд общих гемодинамических нарушений с тяжелыми последствиями. Чаще всего они возникают при закупорке крупных венозных сосудов — воротной, нижней полой вен. Скопление крови в указанных сосудистых резервуарах (до 90% всей крови) сопровождается резким снижением артериального давления, нарушением питания жизненно важных органов (сердце, мозг), что может вести к смертельному исхо-ДУ-

13.15. Что такое ишемия?

Ишемия — это уменьшение кровенаполнения органа или участка ткани в результате ограничения или полного прекращения притока артериальной крови. Ишемию называют еще местным малокровием.

13.16. Какие признаки характерны для ишемии?

Ишемия характеризуется побледнением участка органа, снижением его температуры, нарушением чувствительности (ощущение онемения, покалывания, ползания "мурашек"), болевым синдромом, уменьшением скорости кровотока и органа в объеме, понижением артериального давления на участке артерии, расположенном ниже препятствия; понижением напряжения кислорода в ишемизированном участке органа или ткани, уменьшением образования тканевой жидкости и снижением тургора ткани, нарушением функции органа или ткани, дистрофическими изменениями.

13.17. Назовите основные типы ишемии в зависимости от причины и механизмов ее возникновения.

Основными типами ишемии являются компрессионная, обтураци-онная и ангиоспастическая.

Компрессионная ишемия возникает в результате сдавления артерий извне лигатурой, рубцом, опухолью, инородным телом и др.

Обтурационная ишемия является следствием частичного сужения или полного закрытия просвета артерий атеросклеротической бляшкой, тромбом или эмболом.

Ангиоспастическая ишемия возникает вследствие спазма артерий, вызванного эмоциональным воздействием (страх, волнение, гнев), физическими факторами (холод, травма, механическое раздражение), химическими агентами, биологическими раздражителями (токсины бактерий) и т.д. В основе спазма могут лежать нервные рефлекторные

124

механизмы или непосредственное действие раздражителей на гладкие мышцы сосудов (влияние вазопрессина, ангиотензина II, эндотелнна).

13.18. Чем определяется характер обменных, функциональных и структурных нарушений в ткани при ее ишемии?

Характер таких нарушений определяется степенью кислородного голодания. Тяжесть гипоксии, в свою очередь, зависит от скорости развития и типа ишемии, ее продолжительности, локализации, характера коллатерального кровообращения, функционального состояния органа или ткани.

Ишемия, возникающая на участке полной обтурации или компрессии артерий, при прочих равных условиях вызывает более тяжелые изменения, чем при спазме. Быстроразвивающаяся ишемия, как и длительная, протекает более тяжело по сравнению с медленноразви-вающейся или непродолжительной.

Ишемия жизненно важных органов (мозг, сердце) имеет более тяжелые последствия, чем ишемия почек, легких, селезенки, а ишемия последних — более тяжелые по сравнению с ишемией скелетной мышечной, костной или хрящевой ткани. Мозг и сердце характеризуются высоким уровнем энергетического обмена, но, несмотря на это, их коллатеральные сосуды функционально не способны компенсировать нарушение кровообращения. Напротив, скелетные мышцы и особенно соединительная ткань, благодаря низкому уровню энергетического обмена в них, более устойчивы в условиях ишемии.

.Затруднение притока артериальной крови при повышенной функциональной активности органа или ткани более опасно, чем в состоянии покоя.

13.19. Какими последовательными стадиями характеризуется патогенез нарушений в ишемизированной ткани?

Выделяют следующие стадии патогенеза.

I. Нарушения энергетического обмена. Они проявляются снижением эффективности цикла Кребса и тканевого дыхания, активацией гликолиза, а в конечном итоге — уменьшением содержания в клетках макроэргических соединений — креатинфосфата и АТФ. Нарушение образования энергии на участке ишемии патогенетически связано с недостаточной доставкой кислорода и необходимых для окисления субстратов, снижением активности и синтеза ферментов, выходом ферментов из поврежденных клеток, разобщением окисления и фос-форилирования.

П. Нарушение энергозависимых процессов в клетках, вызванное уменьшением образования энергии. При этом нарушаются специфиче-

125

ские функции клеток (сократительная, секреторная и др.), механизмы активного транспорта веществ, в частности, работа ионных насосов; понижается биосинтез белков неколлагенового типа, участвующих в структурной организации клеток и тканей. В конечном итоге развиваются повреждение клеток и некробиотические изменения, которые в самых тяжелых случаях заканчиваются образованием очага некроза -инфаркта.

III. Усиление биосинтеза компонентов соединительной ткани -коллагена, гликозамингликанов, гликопротеинов, являющихся основой для последующего склерозирования ишемизированного участка ткани или органа.

13.20. Что такое стаз?

Стаз — это замедление и остановка тока крови в капиллярах, мелких артериях и венах.

13.21. Назовите основные варианты стаза и их причины.

Различают ишемический, венозный и истинный (капиллярный) стаз.

Ишемический и венозный стаз развивается как следствие ишемии и венозной гиперемии и поэтому имеет те же причины, что и указанные местные расстройства кровообращения.

Причиной истинного стаза могут быть физические (холод, тепло), химические (яды, концентрированный раствор натрия хлорида и других солей, скипидар) и биологические (токсины микроорганизмов) факторы.

В патогенезе истинного стаза большое значение придается двум факторам: 1) внутрикапиллярной агрегации эритроцитов, т.е. их склеиванию и образованию конгломератов, затрудняющих кровоток; 2) замедлению кровотока в капиллярах вследствие сгущения крови. В последнем случае ведущая роль принадлежит повышению проницаемости стенки сосудов, расположенных в зоне стаза.

13.22. Что такое тромбоз?

Тромбоз — это процесс прижизненного образования на внутренней поверхности стенки сосудов сгустков крови, состоящих из ее элементов. Эти сгустки получили название тромбов.

Тромбы бывают пристеночными (частично уменьшают просвет сосуда) и закупоривающими.

В зависимости от строения различают белые, красные и смешанные тромбы. В первом случае тромб образуют тромбоциты, лейкоциты, а также небольшое количество белков плазмы; во втором — эритроциты, связанные между собой нитями фибрина; смешанные тромбы состоят из чередующихся белых и красных слоев.

126

13.23. Назовите три основных фактора, способствующих ш[юмбообразованию (триада Вирхова).

\. Повреждение сосудистой стенки. Оно может возникать под дей-

1 ищем физических (механическая травма, электрический ток), хими-

I'i MIX, биологических (эндотоксины микроорганизмов) факторов, а

i.i к же в результате нарушения питания и метаболизма сосудистой

' Н'НКИ.

2. Нарушение активности свертывающей и противосвертывающей i in-тем крови и сосудистой стенки. Для образования тромбов большое шачение имеет как повышение активности свертывающей системы крови за счет увеличения в ней концентрации прокоагулянтов, так и понижение активности противосвертывающей и фибринолитической систем.

3. Замедление кровотока. Этот фактор позволяет объяснить, почему в венах тромбы образуются чаще, чем в артериях, в венах нижних конечностей — чаще, чем в венах верхних конечностей; а также высокую частоту тромбообразования при декомпенсации кровообращения, пребывании на длительном постельном режиме.

13.24. Из каких фаз состоит процесс образования тромба? В чем их сущность?

Процесс тромбообразования включает две фазы: клеточную и плазматическую.

Сущность клеточной фазы состоит в адгезии, агрегации и агглютинации тромбоцитов (подробно см. разд.26).

Плазматическая фаза (фаза коагуляции крови) представляет собой цепь последовательных биохимических реакций свертывания крови, конечным результатом которых является образование фибрина -важного компонента тромба.

13.25. Какие отрицательные последствия может иметь тромбообразование в условиях патологии?

При различных заболеваниях образование тромбов может сопровождаться тяжелыми последствиями, вызванными острым нарушением кровообращения в зоне тромбированного сосуда (ишемия при тромбозе артерий и застой крови при тромбозе вен). Конечным этапом может быть развитие некроза (инфаркта) в бассейне тромбированного, лишенного коллатералей сосуда. Особенно велика роль тромбоза венечных артерий в развитии инфаркта миокарда. Тромбоз артерий может приводить к трофическим нарушениям с последующим развитием гангрены конечностей при атеросклерозе, облитерирующем эндартериите, сахарном диабете.

127

13.26. Что такое эмболия?

Эмболия — это закупорка сосудов телами, приносимыми током крови или лимфы. Эти тела называются эмболами.

13.27. Какие выделяют виды эмболии?

В зависимости от характера эмболов и их происхождения различают эмболию экзогенную и эндогенную.

По локализации выделяют эмболию большого и малого круга кровообращения, а также системы воротной вены.

Очень редко бывает так называемая ретроградная эмболия, когда движение эмбола подчиняется не гемодинамическим законам, а силе тяжести самого змбола, и парадоксальная эмболия, которая наблюдается при незаращении межпредсердной или межжелудочковой перегородки, в результате чего эмболы из вен большого круга кровообращения и правой половины сердца переходят в левую, минуя малый круг.

13.28. Назовите основные причины эмболии экзогенного происхождения.

В зависимости от природы и характера эмболов, поступающих извне, различают следующие виды экзогенной эмболии: воздушную, газовую, бактериальную, паразитарную, эмболию плотными инородными телами.

Воздушная эмболия возникает при ранении крупных вен головы и шеи, которые слабо спадаются и давление в которых близко к нулю или отрицательное. В результате в поврежденные вены засасывается воздух, особенно на высоте вдоха, с последующей эмболией сосудов малого круга кровообращения.

Газовая эмболия развивается при резком перепаде атмосферного давления от повышенного к нормальному (у рабочих кессонов и водолазов) или от нормального к пониженному (при быстром подъеме на высоту или во время разгерметизации кабины высотного летательного аппарата). При этом уменьшается растворимость газов в тканях и крови, происходит десатурация, т.е. переход газов из растворенного состояния в газообразное, и закупорка пузырьками э.тих газов (в первую очередь азота) капилляров, расположенных главным образом в системе большого круга кровообращения.

13.29. Назовите основные причины эмболии эндогенного происхождения.

К эндогенной эмболии относятся эмболия тромбом (тромбоэмболия), жировая эмболия, тканевая эмболия, эмболия околоплодными водами.

128

Источником тромбоэмболии является частица оторвавшегося тромба, чаще всего при асептическом или гнойном его расплавлении.

Жировая эмболия возникает при попадании в кровоток капель жира. Причиной этого чаще всего является повреждение (размозже-ние, сильное сотрясение) костного мозга, подкожной или тазовой клетчатки.

Тканевая эмболия может быть обусловлена занесением в кровеносное русло обрывков различных тканей организма при их повреждении. Особое значение имеет эмболия сосудов клетками злокачественных опухолей, поскольку является основным механизмом образования метастазов.

Эмболия околоплодными водами возникает в результате попадания околоплодных вод во время родов в поврежденные сосуды матки на участке отделившейся плаценты.

13.30. Что понимают под микроциркуляцией? Назовите основные типы нарушений микроциркуляции.

Микроциркуляция — это движение крови и лимфы по мик-роциркуляторным кровеносному и лимфоносному руслах.

Микроциркуляторное кровеносное русло состоит из сосудов, диаметр которых не превышает 100 мкм, т.е. артериол, метартериол, капиллярных сосудов, венул и артериоло-венулярных анастомозов (рис. 38).

Рис.38. Схема строения микроциркуляторного русла: ABA — артериовенозный анастомоз

Микроциркуляторное лимфоносное русло представлено начальным отделом лимфатической системы, в котором происходит образование лимфы и поступление ее в лимфатические капилляры.

129

Нарушения микроциркуляции делят на три типа: внутрисосудистые; нарушения, связанные с изменениями самих сосудов, и внесосудистые.

Большие успехи в изучении закономерностей „^ микроциркуляции в норме и при патологии связаны

с именем А.М.Чернуха.

А^Шйи^г 15.51. В чем сущность феномена под назва-

м J$l H ни ем "сладж"?

С л ад ж относится к внутрисосудистым нарушениям микроциркуляции, связанным с изменением реологических свойств крови. Основными факторами таких изменений являются нарушения суспензионной стабильности крови, а также повышение ее вязкости.

Главными особенностями крови при сладже являются прилипание друг к другу эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, увеличение вязкости крови, что затрудняет ее движение по микрососудам. При этом ток крови резко замедляется и напоминает перемещение ила по дну реки (название "сладж" происходит от англ, sludge — густая грязь, тина, ил).

В зависимости от размеров агрегатов клеток крови, характера их контуров и плотности упаковки эритроцитов различают следующие типы сладжа: классический (крупные размеры агрегатов, неровные очертания контуров и плотная упаковка эритроцитов), декстриновый (различная величина агрегатов, округлые очертания, плотная упаковка эритроцитов) и аморфный грануловидный (огромное количество мелких агрегатов в виде гранул, состоящих всего из нескольких эритроцитов).

13.32. Как осуществляется обмен воды между плазмой крови и интерстициальной жидкостью?

В основе обмена воды между плазмой крови и интерстициальной жидкостью лежат три механизма (рис. 39).

1. Двусторонняя диффузия. Имеет наибольшее значение. Ее скорость настолько велика, что при прохождении крови через капилляры жидкость плазмы успевает 40 раз полностью обменяться с жидкостью межклеточного пространства.

Скорость диффузии воды через общую обменную поверхность капилляров составляет 60 л в 1 мин, или 85000 л в сутки.

2. Филътрация-реабсорбция. Это механизм перераспределения воды, который определяется двумя факторами: а) гидростатическим давлением крови и межклеточной жидкости; б) онкотическим давлени-

130

ем плазмы крови и жидкости интерстициального пространства. Соотношение между этими факторами таково, что в артериальной части капилляра происходит фильтрация воды, а в венозной части — ее ре-абсорбция.

Скорость фильтрации через общую обменную поверхность капилляров организма составляет 14 мл в 1 мин, или 20 л в сутки, а скорость реабсорбции — 12,5 мл в 1 мин, или 18 л в сутки.

3. Микровезикулярный транспорт. Это механизм активного транспорта через эндотелий капилляров. Его основу составляет явление эн-доцитоза (пиноцитоз, микропиноцитоз).

Лимфатический сосуд Артериола ^_—----------~\у \ Q j Венула

J Диффузия

Рис.39. Обмен жидкости между кровеносными капиллярами и межклеточным пространством

13.33. Как влияют изменения гидростатического и онкоти-ческого давления крови и межклеточной жидкости на интенсивность процессов фильтрации— реабсорбции воды в капиллярах?

Направление движения воды и интенсивность процессов фильт-рации-реабсорбции определяются величиной эффективного фильтрационного давления (Р^,).

Р . = (Р + Р ) - (Р + Р ),

эф ^х гк от^{7 v} ок гт⁷

где Р и Р •- гидростатическое и онкотическое давление крови; Р и Р - гидростатическое и онкотическое давление межтканевой жидко-

от

сти.

В условиях нормы в артериальном конце капилляров Р = 9 мм рт.ст. и жидкость переходит из просвета сосудов в ткань (фильтра-

131

ция), а на венозном участке Р. = -6 мм рт.ст., поэтому жидкость переходит обратно из тканей в капилляры (реабсорбция).

Фильтрация воды увеличивается, а реабсорбция уменьшается при увеличении гидростатического давления крови и онкотического давления межклеточной жидкости, а также при уменьшении онкотического давления плазмы крови и тканевого гидростатического давления.

Фильтрация воды уменьшается, а реабсорбция возрастает при уменьшении гидростатического давления крови и онкотического давления межклеточной жидкости, а также при увеличении онкотического давления плазмы крови и гидростатического давления жидкости интерстициального пространства.

13.34. Что такое недостаточность лимфообращения? Назовите основные ее формы.

Недостаточность лимфообращения — это состояние, при котором лимфатические сосуды не выполняют свою основную функцию — осуществление постоянного и эффективного дренажа ин-терстиция.

Различают следующие формы недостаточности лимфообращения.

1. Механическая недостаточность. Проявляется затруднением оттока лимфы в связи с наличием органических (сдавление опухолью, рубцом, облитерация лимфатических сосудов при их воспалении, тромбозе и др.) или функциональных причин (повышение давления в магистральных венозных сосудах, спазм лимфатических сосудов, прекращение мышечных сокращений и др.).

2. Динамическая недостаточность. Возникает тогда, когда объем транссудации межтканевой жидкости превышает возможности лимфатической системы обеспечивать эффективный дренаж интерстициаль-ной ткани.

3. Резорбционная недостаточность. Обусловлена структурными изменениями межуточной ткани, накоплением белков и осаждением их патологических видов в интерстиции.

Основными проявлениями недостаточности лимфообращения в острой стадии являются отек, накопление белков и продуктов их распада в межуточной ткани, а в хронической стадии — развитие фиброза и склероза.

14. ВОСПАЛЕНИЕ

14.1. Дайте определение понятия "воспаление". Воспаление — это типический патологический процесс, который возникает в результате повреждения ткани и проявляется комплексом структурных, функциональных и метаболических нарушений, а также расстройствами микроциркуляции.

14.2. Почему воспаление называют типическим патологическим процессом?

Общие закономерности развития воспаления проявляются всегда, независимо от его причины, локализации, вида организма и его индивидуальных особенностей.

Воспаление может возникать в разных органах и тканях (ангина, пневмония, аппендицит), его причиной могут быть механическая травма, воздействие температуры, вирусы, бактерии и др.; оно может развиваться у животных и у человека. В каждом конкретном случае воспаление имеет свои особенности. Однако есть нечто общее, которое проявляется всегда. Это общее и составляет сущность воспаления как типического патологического процесса.

14.3. Назовите внешние признаки воспаления. Припухлость (tumor), краснота (rubor), жар (calor), боль (dolor) и

нарушение функции (functio laesa). Эти признаки известны как пента-да Цельса-Галена.

14.4. Что может быть причиной воспаления?

Факторы, способные вызывать развитие воспаления, называют флогогенными. К ним относятся: 1) факторы физического происхождения (механические, термические, ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излучение и др.); 2) химические факторы (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, фенолы, альдегиды и др.); 3) биологические агенты (вирусы, бактерии, простейшие). .

По отношению к организму флогогенные агенты могут быть экзогенными и эндогенными. Экзогенные поступают в организм или действуют из внешней среды. Эндогенные образуются в самом организме (токсические продукты обмена, желчные кислоты и др.)-

14.5. Какие методы используют при изучении воспаления? Ю.Конгейм впервые предложил изучать изменения местного кровообращения при воспалении на брыжейке лягушки (опыт Конгейма).

Супруги Кларк разработали следующую методику. На двух противоположных участках кожи уха кролика удаляли эпидермис и на его

133

место вставляли диски из слюды. В таком прозрачном окошке можно непрерывно наблюдать кровообращение при воспалении в тонком слое ткани между дисками.

Позже Селъе предложил изучать кровообращение при воспалении в сосудах защечных мешков хомяка, раздутых воздухом.

Широко используются также биохимические методы исследования (Менкин), позволяющие изучать биологически активные вещества и нарушения метаболизма в очаге воспаления.

Сравнительно-эволюционный подход к изучению воспаления был предложен И.И.Мечниковым.

14.6. Какие компоненты включает патогенез воспаления?

В патогенезе воспаления различают: 1) альтерацию; 2) нарушения микроциркуляции с явлениями экссудации и эмиграции] 3) пролиферацию. Эти компоненты иногда называют стадиями воспаления (рис. 40). Однако следует помнить, что указанные процессы не являются строго последовательными, поскольку они перекрываются во времени.

Альтерация Экссудация Пролиферация

Рис.40. Стадии патогенеза воспаления

147. Что составляет сущность стадии альтерации?

В основе альтерации лежат две группы явлений: 1) повреждение клеток и внеклеточных структур; 2) образование медиаторов воспаления.

14.8. Что понимают под первичной и вторичной альтерацией? Первичная альтерация— это повреждение ткани, возникающее вследствие непосредственного действия флогогенных агентов.

Вторичная альтерация— это повреждение ткани, возникающее в результате действия факторов, которые образовались вслед-свие первичной альтерации.

14.9. Какие факторы вызывают развитие вторичной альтерации в очаге воспаления?

1. Медиаторы воспаления (лизосомальные факторы, активированный комплемент, лимфокины-лимфотоксины).

134

2. Свободные радикалы и пероксиды.

3. Гипоксия, возникающая в результате местных расстройств кровообращения.

4. Местный ацидоз.

5. Повышение осмотического и онкотического давления в очаге воспаления.

14.10. Назовите причины развития местного ацидоза в очаге воспаления.

Различают первичный и вторичный ацидоз. Первичный ацидоз возникает в первые 30 мин вследствие деполимеризации основного межуточного вещества и освобождения карбоксильных и сульфатных групп.

Вторичный ацидоз развивается позже и обусловлен нарушениями обмена веществ в очаге воспаления. К его возникновению причастны накопление молочной кислоты (активация гликолиза), выход из поврежденных клеток недоокисленных продуктов цикла Кребса (три- и дикарбоновых кислот), освобождение свободных жирных кислот, аминокислот и фосфорной кислоты в результате гидролитического расщепления триглицеридов, фосфолипидов, белков, АТФ.

14.11. Почему в очаге воспаления развиваются гиперосмия и гиперонкия?

Увеличение осмотического давления в очаге воспаления (г и п е р -осмия) связано прежде всего с выходом ионов калия из поврежденных клеток, а также с освобождением калия, связанного с внутриклеточными белками в результате их протеолиза.

Увеличение онкотического давления (гиперонкия) обусловлено: 1) поступлением белков в ткань из крови в процессе экссудации (плазменный источник); 2) расщеплением больших белковых молекул на более мелкие под действием лизосомальных ферментов (тканевой источник).

14.12. Какие нарушения обмена веществ закономерно возникают в очаге воспаления?

Воспаление всегда начинается с усиления обмена веществ. В остром периоде воспаления преобладают процессы распада, катаболизма. Происходит увеличение интенсивности потребления кислорода и активация процессов гликолиза. Под действием лизосомальных гидролаз крупные молекулы расщепляются на мелкие. Все это характеризуют термином "пожар обмена". Аналогия состоит не только в том, что обмен веществ в очаге воспаления резко повышен, но и в том, что "горение" идет не до конца, а с образованием недоокисленных продуктов.

135

В дальнейшем отмечается активация анаболических процессов, обеспечивающих явления восстановления (репарации). Увеличивается синтез нуклеиновых кислот, резко возрастает образование гли-козамингликанов, гликопротеинов, коллагена и других компонентов соединительной ткани.

Большое значение в изучении биохимических изменений в очаге воспаления имели работы Мен-кина и Д.Е.Альперна.

14.13. Что такое медиаторы воспаления? Назовите основные их классы.

Медиаторы воспаления— это биологически активные соединения, которые образуются в очаге воспаления и определяют его патогенез.

Различают медиаторы клеточного (образуются в клетках) и плазменного (образуются и поступают из плазмы крови) происхождения.

Наибольшее значение имеют следующие группы медиаторов воспаления: лизосомальные факторы, продукты дегрануляции тканевых базофилов, кинины, производные арахидоновой кислоты, лимфокины и монокины, продукты активации комплемента, продукты активации свертывающей и фибринолитической систем крови.

14.14. Какую роль играют лизосомальные факторы в патогенезе воспаления?

К лизосомальным факторам относятся: лизосомальные ферменты (кислые и нейтральные гидролазы), неферментные катионные белки, свободные радикалы и пероксиды.

Роль лизосомальных ферментов, основным источником которых являются лейкоциты, состоит в следующем.

1. Они вызывают вторичную альтерацию.

2. Принимают участие в образовании и активации других медиаторов воспаления: стимулируют дегрануляцию тканевых базофилов, активируют калликреин-кининовую систему, систему комплемента; освобождают арахидоновую кислоту из фосфолипидов клеточных мембран.

3. Непосредственно повышают проницаемость капилляров благодаря действию эластазы, коллагеназы и гиалуронидазы на компоненты базальной мембраны сосудистой стенки.

4. Вызывают развитие физико-химических и метаболических изменений в очаге воспаления: активируют гидролитическое расщепление веществ, чем способствуют развитию местного ацидоза и гипе-ронкии.

136

Неферментные катионные белки лизосом вызывают вторичную альтерацию, повышают проницаемость сосудов, активируют хемотаксис лейкоцитов.

Образование свободных радикалов и пероксидов является фактором повреждения клеток и внеклеточных структур.

14.15. Какие факторы могут вызывать дегрануляцию тканевых базофилов в очаге воспаления?

1. Непосредственное действие флогогенного агента на тканевые базофилы (механическое повреждение, температура, продукты бактерий, химические вещества — либераторы гистамина).

2. Комплексы антиген-антитело.

3. Активные протеазы, в частности, лизосомальные.

4. Побочные продукты активации комплемента — СЗа, С5а.

14.16. Каким действием в очаге воспаления обладают биогенные амины — продукты дегрануляции тканевых базофилов?

Наибольшее значение среди продуктов дегрануляции тканевых базофилов имеет гистамин, а у некоторых видов животных и серото-нин.

В очаге воспаления они обладают следующим действием: 1) расширяют артериолы, вызывая развитие артериальной гиперемии; 2) повышают проницаемость стенки сосудов на уровне венул; 3) раздражают нервные окончания, вызывая боль.

14.17. Как происходит активация калликреин-кининовой системы? Назовите основные функциональные эффекты ки-нинов.

В плазме крови есть неактивный протеолитический фермент кал-ликреиноген. При появлении в крови активных протеаз (лизосомальные ферменты, фактор Хагемана, трипсин, тромбин, плазмин и др.) происходит отщепление участка молекулы калликреиногена, в результате чего он превращается в активный фермент — калликреин.

Под действием калликреина происходит отщепление от ос₂-гло-булина плазмы крови (кининогена) пептидов, которые получили название кинины. Наиболее важными кининами являются каллидин и брадикинин, состоящие соответственно из 9 и 10 аминокислотных остатков (рис. 41).

В очаге воспаления кинины вызывают: 1) расширение артериол (артериальную гиперемию); 2) повышение проницаемости сосудистой стенки; 3) раздражение нервных окончаний (боль).

137

Рис.42. Производные арахидоновой кислоты — медиаторы воспаления

14.18. Какие медиаторы воспаления являются производными арахидоновой кислоты? Как они образуются и каким действием обладают?

Производными арахидоновой кислоты являются простагландины, тромбоксаны, простациклины, лейкотприены (рис. 42).

138

Под действием фермента фосфолипазы А₂ (активируется ионами кальция) происходит высвобождение арахидоновой кислоты из фосфо-липидов клеточных мембран. В дальнейшем возможны два пути ее превращения: циклоксигеназный и липоксигеназный. В результате активации первого образуются "классические" простагландины Е₂, D₂, ¥_2a, тромбоксаны и простациклины, при активации второго — лейкотриены С„, D₄, E,.

Простагландины образуются практически во всех клетках. Они обладают свойством расширять артериолы, суживать венулы, повышать проницаемость сосудистой стенки, уменьшать порог болевой чувствительности нервных окончаний.

Тромбоксаны образуются в тромбоцитах. Они вызывают сужение артериол и агрегацию тромбоцитов.

Простациклины преимущественно выделяются эндотелиальными клетками сосудов и являются антагонистами тромбоксанов. С их действием связано расширение артериол и торможение агрегации тромбоцитов.

Местом образования лейкотриенов являются лейкоциты и тканевые базофилы. В очаге воспаления они стимулируют хемотаксис лейкоцитов и повышают проницаемость кровеносных сосудов.

14.19. Какова роль лимфокинов и монокинов в патогенезе воспаления?

139

Лимфокины — продукты деятельности Т-лимфоцитов, имеют большое значение в развитии воспаления, вызванного иммунными факторами. Среди эффектов лимфокинов следует выделить повреждение клеток (вызывают лимфокины-лимфоцитотоксины), активацию хемотаксиса лейкоцитов, активирующее влияние на пролиферацию клеток в очаге воспаления.

Монокины являются продуктами деятельности макрофагов. К ним, в частности, относятся интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, колониестимулирующий фактор. Указанные медиаторы способствуют эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления, а также вызывают развитие целого комплекса общих изменений в организме (лихорадку, лейкоцитоз, увеличение содержания в крови белков "острой фазы воспаления" и др.; рис. 43).

14.20. Какое значение имеет комплемент и продукты его активации в патогенезе воспаления?

Активированный комплемент способен вызывать вторичную альтерацию в очаге иммунного воспаления.

Побочные продукты его активации — СЗа и С5а вызывают дегра-нуляцию тканевых базофилов и являются сильными хемотаксинами для нейтрофилов.

Промежуточные продукты, в частности СЗЬ, обладают свойствами опсонинов, т.е. облегчают фагоцитоз бактерий. Кроме того, промежуточные продукты, проявляющие протеазную активность, могут активировать калликреин-кининовую и свертывающую системы крови.

14.21. Какие продукты активации свертывающей и фибрино-литической систем крови могут влиять на патогенез воспаления?

В развитии воспаления могут иметь значение: 1) фибринопептиды (отщепляются от фибриногена при превращении его в фибрин) — увеличивают проницаемость сосудов и активируют хемотаксис лейкоцитов; 2) продукты деградации фибрина ~ увеличивают проницаемость сосудов; 3) активные протеазы (тромбин, плазмин) — активируют калликреин-кининовую систему и систему комплемента.

14.22. Назовите стадии нарушений местного кровообращения в очаге воспаления. Кто их впервые описал?

I. Кратковременная ишемия (продолжительность от 10-20 с до нескольких минут).

П. Артериальная гиперемия (продолжается 20-30 мин, максимум до 1 ч).

III. Венозная гиперемия.

140

IV. Стаз.

Впервые указанные изменения описал Ю.Конгейм (1867), изучая кровообращение в брыжейке лягушки при воспалении.

14.23. Какой механизм лежит в основе кратковременной ишемии в начале воспаления?

Кратковременную ишемию в начале воспаления обусловливает рефлекторный спазм артериол. Он связан с возбуждением сосудосуживающих адренер-гических нервов и выделением их окончаниями ка-техоламинов. Последние, действуя на а-адренорецеп-торы, вызывают сокращение гладких мышц сосудистой стенки.

Возникающая ишемия кратковременна, потому что быстро наступает истощение катехоламиновых депо в нервных окончаниях и происходит разрушение освободившихся медиаторов соответствующими ферментами, в частности, моноаминоксидазой. Кроме того, вазоконст-рикция в некоторых тканях может перекрываться сосудорасширяющим влиянием холинергических нервов, которое реализуется по типу аксон-рефлекса.

14.24. Назовите механизмы развития артериальной гиперемии в очаге воспаления.

1. Нейрогенные механизмы (нейротонический и нейропаралитиче-ский) (см. разд. 13). Они имеют значение в первые минуты развития артериальной гиперемии.

2. Влияние физико-химических факторов: ацидоза, увеличения содержания ионов калия в ткани, гипоксии и др.

3. Влияние продуктов метаболизма: молочной кислоты, АДФ, АМФ, аденозина.

4. Действие медиаторов воспаления: а) гистамина и серотонина; б) кининов (брадикинина и каллидина); в) простагландинов и проста-циклинов.

14.25. Какие факторы вызывают переход артериальной гиперемии в венозную в процессе развития воспаления?

Можно выделить две группы таких факторов.

I. Внутрисосудистые факторы: 1) увеличение вязкости крови; 2) микротромбообразование; 3) свертывание крови; 4) краевое стояние лейкоцитов; 5) агрегация эритроцитов; 6) набухание эндотелиальных клеток.

П. Внесосудистые факторы: 1) сдавливание венозных сосудов отечной жидкостью; 2) потеря венулами эластических свойств вслед-

141

В.В.Воронин (1870-1960)

ствие расщепления коллагена и эластина лизосомальными ферментами (В.В.Воронин).

14.26. Что такое экссудация? Какие механизмы лежат в основе выхода жидкой части крови из сосудов в воспаленную ткань?

Экссудация — это выход жидкости и растворенных в ней компонентов плазмы крови из кровеносных сосудов в ткань. В широком смысле слова ^А ^:yg^j^h,J ^это понятие включает и эмиграцию лейкоцитов.

JP В основе экссудации лежат следующие меха-

R /т. яя низмы: 1) повышение проницаемости сосудистой

стенки; 2) увеличение гидростатичесого давления в сосудах; 3) увеличение осмотического и онкотиче-ского давления в ткани.

14.27. Назовите механизмы повышения проницаемости сосудистой стенки при воспалении.

1. Активация микровезикулярного транспорта через эндотелиаль-ные клетки.

2. Образование сквозных трансклеточных каналов в эндотелиоци-тах (является следствием значительного усиления микровезикулярного транспорта).

3. Увеличение просвета межэндотелиальных щелей (происходит в результате сокращения и округления эндотелиоцитов).

4. Десквамация (слущивание) эндотелия. Является проявлением первичной и вторичной альтерации.

5. Деполимеризация веществ, соединяющих эндотелиальные клетки и являющихся компонентами базальной мембраны сосудистой стенки.

14.28. Что является причиной повышения проницаемости сосудистой стенки в очаге воспаления?

К основным причинам повышения проницаемости сосудов относятся: а) продукты дегрануляции тканевых базофилов (гистамин и се-ротонин); б) кинины (брадикинин и каллидин); в) простагландины и некоторые лейкотриены; г) лизосомальные ферменты (эластаза, колла-геназа, гиалуронидаза) и неферментные катионные белки; д) фи-бринопептиды и продукты деградации фибрина; е) ацидоз.

14.29. Какова динамика повышения проницаемости сосудов при воспалении?

Выделяют две фазы повышения проницаемости сосудов. Пик пер-142

вой (ранней) фазы приходится на 10-15 мин от начала воспаления. Основной причиной ее развития является гистамин.

Вторая (поздняя) фаза начинается через 1 ч от начала воспаления и продолжается несколько суток. К ее развитию причастны все оси/и, и ые медиаторы воспаления, повышающие проницаемость сосудов.

14.30. Что такое эмиграция лейкоцитов? Какие лейкоциты и в какой последовательности эмигрируют в очаг воспаления?

Эмиграция — это переход лейкоцитов крови из кровеносных сосудов в ткань.

Впервые последовательность эмиграции лейкоцитов описал И.Мечников. Вначале в воспаленную ткань выходят полинуклеарные фагоциты, в частности нейтрофилы. Они уничтожают микробы, вызвавшие повреждение ткани. Затем в очаг выходят мононуклеарные фагоциты — моноциты. Они фагоцитируют погибшие клетки, тканевой детрит, расчищая тем самым "поле боя". На конечных этапах, особенно при иммунном воспалении, в ткань поступают лимфоциты.

14.31. Что такое краевое стояние лейкоцитов? Каковы его механизмы?

Краевое стояние лейкоцитов (маргинация)— это переход лейкоцитов из циркулирующего пула в пристеночный (маргинальный). Оно продолжается от нескольких минут до 1 часа. В основе этого явления лежат следующие механизмы.

1. При замедлении кровотока (венозная гиперемия) лейкоциты как наиболее легкие форменные элементы отбрасываются по законам физики на периферию.

2. Происходит выпадение нитей фибрина на поверхности эндотелия. Гладкая в норме поверхность эндотелия становится шероховатой. Образовавшаяся "бахрома" задерживает лейкоциты.

3. Имеет место электростатическое взаимодействие лейкоцитов с эндотелиальными клетками. Его объясняют потерей лейкоцитами поверхностного отрицательного заряда и образованием "кальциевых мостиков" между лейкоцитами и эндотелиоцитами.

4. На поверхности лейкоцитов и эндотелиальных клеток появляются так называемые "адгезивные белки", которые специфически взаимодействуют друг с другом.

14.32. Что такое адгезивные белки лейкоцитов и эндотелиальных клеток? Что вызывает их появление?

Адгезивные белки синтезируются в лейкоцитах и эндотелиальных клетках и хранятся во внутриклеточных везикулах. При акти-

143

вации клеток происходит слияние везикул с плазматической мембраной, в результате чего указанные белки оказываются встроенными в эту мембрану. Специфические участки молекул располагаются снаружи и могут взаимодействовать с соответствующими участками адгезивных белков других клеток.

Активаторами образования и включения адгезивных белков в мембрану лейкоцитов являются: а) побочный продукт активации комплемента С5а; б) лейкотриены В₄; в) фактор активации тромбоцитов (ФАТ).

Аналогичные процессы в эндотелиальных клетках вызывают: а) эндотоксины бактерий; б) интерлейкин-1; в) фактор некроза опухолей.

14.33. Каким образом лейкоциты преодолевают сосудистую стенку, эмигрируя в воспаленную ткань?

Эмигрируя в ткань, лейкоциты преодолевают два барьера капиллярной стенки: эндотелий и базальную мембрану. Нейтрофилы и макрофаги проходят через эндотелий по межэндотелиальным щелям. Они выпускают свои псевдоподии в пространства между эндотелиоцитами и "раздвигают" клетки.

Преодоление базальной мембраны может быть обусловлено двумя механизмами. Первый из них состоит в явлении тиксотро-пии — при контакте нейтрофила с базальной мембраной ее коллоиды переходят из состояния геля в состояние золя (происходит разжижение мембраны). Нейтрофил легко проходит через золь, после чего золь обратно превращается в плотный гель. Второй механизм заключается в выделении нейтрофилами нейтральных протеаз (эла-стазы, коллагеназы), которые расщепляют волокнистые компоненты начальной мембраны.

14.34. В чем состоит сущность стадии пролиферации в патогенезе воспаления?

Стадия пролиферации включает: 1) размножение клеток, т.е. соб-II пенно пролиферацию; 2) синтез внеклеточных компонентов соединительной ткани — коллагена, эластина, протеогликанов, гликопротеи-1 и in Л гн процессы сопровождаются значительным усилением анабо-Mi'irc MIX процессов.

14.35. Какие факторы вызывают активацию размножения клеток в очаге воспаления?

I. Умгпмш-ние концентрации в ткани кейлонов. Кейлоны-это впит' I H.I белковой природы, которые образуются зрелыми клетками. Они яилнкпгя ингибиторами клеточного деления. При поврежде-

144

нпп п гибели клеток в очаге воспаления концентрация кейлонов в и..urn уменьшается, а следовательно, снимается тормозное влияние i,< плонов на малодифференцированные (камбиальные) клетки. Они начинают делиться. Деление продолжается до тех пор, пока концентрация кейлонов не увеличится до уровня, который существовал в неповрежденной ткани.

II. Увеличение концентрации в ткани стимуляторов пролиферации — факторов роста. Факторы роста поступают в ткань из плазмы крови или являются продуктами клеток, находящихся в очаге воспаления. Примерами могут быть фактор роста эпидермиса, фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитарного происхождения, фактор роста нервов, фактор некроза опухолей, инсулиноподобные факторы роста (соматомедины), лимфокины (митогенные факторы). Действие указанных регуляторов осуществляется через активацию внутриклеточных протеинкиназ (протеинкиназы С и тирозиновых протеинки-наз).

14.36. Какие механизмы лежат в основе развития местных клинических признаков воспаления?

1. Покраснение (rubor) связано с развитием артериальной, а затем и венозной гиперемии.

2. Повышение местной температуры (calof) обусловлено повышением интенсивности катаболических процессов в очаге воспаления, а также артериальной гиперемией, во время которой в ткань поступает много теплой артериальной крови.

3. Основу отека (tumor) составляют механизмы экссудации (см. вопр.14.26).

4. Боль (dolor) возникает в результате раздражения рецепторов медиаторами воспаления (гистамин, кинины), а также механическим д;шлснием экссудата, ацидозом и гиперосмией.

5. Нарушение функции (functio leasa) является следствием повреждения и гибели клеток.

1457. Какие общие проявления характерны для воспаления?

1. Лихорадка. Развивается вследствие выделения нейтрофилами и макрофагами так называемых лейкоцитарных пирогенов (интерлей-кина-1).

2. Лейкоцитоз. При остром воспалении, вызванном гноеродными микробами, он характеризуется абсолютным увеличением количества нейтрофилов в периферической крови (нейтрофилез) и сдвигом лей-ыщит.-фной формулы влево. В основе этой реакции лежат выход лей-коцикш из резервного пула красного костного мозга в кровь (действие

145

интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей), а также стимуляция лейкопоэза под влиянием колониестимулирующего фактора.

3. Повышение содержания в крови "белков острой фазы воспаления".

4. Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Связано с увеличением содержания в плазме крови грубодисперсных белков (глобулинов, фибриногена), в результате чего уменьшается поверхностный отрицательный заряд эритроцитов и они легко агрегируют.

5. Интоксикация. Обусловлена поступлением в кровь продуктов альтерации из воспаленной ткани.

1458 Что такое "белки острой фазы воспаления"? Что является причиной повышения их количества при воспалении?

"Белки острой фазы воспаления" ("реактанты острой фазы") — это белки, концентрация которых в плазме крови при остром воспалении увеличивается более чем на 50%. Они образуются в основном в печени под влиянием: а) продуктов, поступающих в кровь из очага воспаления (продуктов альтерации); б) интерлейкина-1 мак-рофагального происхождения.

В настоящее время известно более 10 "белков острой фазы воспаления". Все они в основном имеют защитное значение. К ним относятся: 1) ингибиторы протеаз (орозомукоид, сс-антитрипсин); 2) антиокси-данты (гаптоглобин, церулоплазмин); 3) иммуноглобулины и антите-лоподобные вещества (антитела, С-реактивный белок).

14.39. Как влияют гормоны на течение воспаления? Каков механизм противовоспалительного действия глюкокорти-коидов?

По механизму влияния на воспаление гормоны делят на провос-палительные и противовоспалительные. Примером провоспалителъных гормонов, т.е. гормонов, усиливающих воспаление, могут быть минера-локортикоиды, в частности, альдостерон. Под его влиянием существенно повышается проницаемость стенки сосудов, в результате чего увеличивается экссудация.

Наиболее важными противовоспалительными гормонами являются глюкокортикоиды. В высоких (лечебных) дозах они вызывают дере-прессию гена, кодирующего структуру особого белка — липокортина. Липокортин является естественным внутриклеточным ингибитором фосфолипазы А₂. Угнетение этого фермента липокортином имеет два важных следствия: 1) с одной стороны, уменьшается образование ли-зофосфолипидов, в результате чего уменьшаются явления альтерации (стабилизация мембраны) (см. разд. 11); 2) с другой стороны, уменьша-

146

ется образование арахидоновой кислоты и ее производных (простаг-ландинов, тромбоксанов, простациклинов, лейкотриенов). Это обстоятельство объясняет другие противовоспалительные эффекты глюко-кортикоидов — уменьшение экссудации и эмиграции лейкоцитов, ослабление нарушений микроциркуляции. В результате угнетения процессов клеточного деления и биосинтеза белка уменьшаются явления пролиферации в очаге воспаления.

14.40. Почему воспаление следует считать патологическим процессом, а не защитной компенсаторной реакцией организма?

Воспаление, как и любой патологический процесс, представляет собой единство и борьбу двух начал: собственно патологического и защитно-компенсаторного. В воспалении всегда содержатся разрушительный и защитный компоненты.

Собственно патологическими явлениями при воспалении следует считать первичную и вторичную альтерацию, отек, физико-химические изменения и нарушения обмена веществ в очаге воспаления, боль и нарушение функции.

Защитное значение имеют эмиграция лейкоцитов, уничтожение флогогенных агентов, активация процессов репарации поврежденной ткани, общие реакции организма, направленные на увеличение его ре-зистентности (лихорадка, лейкоцитоз, увеличение содержания "белков острой фазы воспаления").

Иногда одна и та же реакция имеет одновременно черты патологического и защитного. Например, расстройства местного кровообращения, с одной стороны, вызывают экссудацию, приводят к кислородному голоданию ткани, (патологическое), с другой, — способствуют эмиграции лейкоцитов, препятствуют распространению возбудителя в организме, локализуя его в воспаленной ткани (защитное).

Учитывая двойственный характер воспаления, врач должен направлять свои усилия на борьбу с собственно патологическими и по возможности усиливать защитно-компенсаторные явления.

15. ЛИХОРАДКА

15.1. Что такое лихорадка?

Лихорадка — это типический патологический процесс, который развивается у высших гомойотермных организмов в ответ на пи-рогенные раздражители и проявляется перестройкой терморегуляции, направленной на активное повышение температуры тела.

15.2. Какие вещества называют пирогенными (пирогенами)? Как они классифицируются?

Пирогены — это вещества, которые являются причиной развития лихорадки. Их делят на: а) инфекционные и неинфекционные; б) естественные и искусственные; в) экзогенные и эндогенные; г) первичные и вторичные.

15.3. Приведите примеры инфекционных и неинфекционных пирогенов.

К инфекционным пирогенам относятся: 1) эндотоксины грамотри-цательных бактерий (пирогенным действием обладает фрагмент токсина - липоид А); 2) экзотоксины грамположительных бактерий (дифтерийный, столбнячный); 3) продукты деятельности патогенных грибов; 4) риккетсии; 5) вирусы.

Неинфекционными пирогенами являются: 1) компоненты несовместимой по группам перелитой крови (трансфузионная лихорадка);

2) экзогенные белки (белки молока при парентеральном его введении);

3) продукты распада тканей.

15.4. Что такое естественные и искусственные пирогены?

Естественными называют пирогены, которые существуют в природе или образуются естественным образом из непирогенных веществ.

Искусственные пирогены получают путем обработки нативных бактериальных токсинов и используют с лечебной целью (пироте-рапия). Наиболее известными являются пирогенал, полученный из Pseudomonas aeruginosa, и пирексаль, выделенный из Salmonella abortus equi.

15.5. Что называют экзогенными и эндогенными пирогенами?

Экзогенные пирогены поступают или вводятся извне. При введении экзогенного пирогена парентерально лихорадка возникает через 45-90 мин.

Эндогенные пирогены образуются в самом организме. К ним относятся: 1) продукты первичной и вторичной альтерации, образовавшие-

148

ся в очаге воспаления; 2) продукты, которые поступают в кровь из очагов некроза (например, при инфаркте миокарда); 3) метаболиты стероидных гормонов; 4) комплексы антиген-антитело; 5) лейкоцитарные пирогены — продукты деятельности нейтрофилов и макрофагов.

15.6. Что такое первичные и вторичные пирогены? Первичными называют пирогены, которые непосредственно не

влияют на центр терморегуляции. Их пирогенное действие опосредуется образованием и освобождением так называемых лейкоцитарных пирогенов.

Вторичными называют лейкоцитарные пирогены, которые образуются и освобождаются лейкоцитами под влиянием первичных пирогенов. Вторичные пирогены обладают способностью непосредственно влиять на центр терморегуляции и вызывать развитие лихорадки.

Сегодня показано, что вторичным лейкоцитарным пирогеном является интерлейкин-1. Это вещество образуется и освобождается лейкоцитами (нейтрофилами и макрофагами) в процессе активации фагоцитоза. Наряду с действием на центр терморегуляции интерлейкин-1 обладает целым рядом других эффектов, определяющих клинические проявления лихорадки (см. разд. 14).

15.7. Какие существуют доказательства того, что действие первичных пирогенов связано с образованием вторичных?

1. Первичные пирогены имеют довольно высокий латентный период действия (у человека 45 мин и больше), в то время как латентный период действия вторичных пирогенов — 10 мин и меньше.

2. К действию первичных пирогенов развивается толерантность (привыкание), т.е. для получения лихорадки надо увеличивать дозу пирогена с каждым последующим введением. В то же время при повторных введениях вторичных пирогенов толерантность не возникает.

3. Если фагоцитарная функция нейтрофилов и макрофагов нарушена (например, при лейкопении, наполнении фагоцитов тушью), то при введении первичных пирогенов лихорадка не возникает.

4. При непосредственном введении первичных пирогенов в термо-регуляторные центры гипоталамуса лихорадка не развивается, в то время, как введение в эти центры вторичных лейкоцитарных пирогенов закономерно сопровождается повышением температуры тела.

15.8. Какие последовательные процессы составляют сущность патогенеза лихорадки?

В патогенезе лихорадки можно выделить ряд этапов.

149

I. Индукция образования и освобождения вторичного лейкоцитарного пирогена (интерлейкина-1) первичными пирогенами.

II. Влияние интерлейкина-1 на центр терморегуляции и перестройка его работы.

III. Этап клинических проявлений лихорадки (изменение температуры тела).

15.9. Где расположен и что представляет собой с функциональной точки зрения центр терморегуляции?

Нейроны центра терморегуляции находятся в переднем (преопти-ческая область) и заднем (дорсо- и вентромедиальные ядра) гипоталамусе. Исходя из функциональных характеристик, выделяют четыре группы нейронов (рис. 44).

Рис.44. Центр терморегуляции

1. Нейроны "термостата" - это группа термочувствительных нейронов, непосредственно воспринимающих температуру крови, которая протекает через гипоталамус. Сюда же поступает информация от кожных и внутренних периферических терморецепторов. "Термостат" выводит среднюю температуру ядра тела.

2. Нейроны "установочной точки" -- это группа термонечувствительных нейронов, которые задают уровень температуры ядра тела. Информация от "термостата" поступает к нейронам "установочной

150

точки", где происходит сравнение имеющейся температуры ядра с запрограммированным уровнем.

Если средняя температура ядра окажется выше температуры "установочной точки", то это порождает сигналы, тормозящие центр теплопродукции и возбуждающие центр теплоотдачи. И наоборот, уменьшение температуры ядра ниже температуры "установочной точки" вызывает активацию центра теплопродукции и торможение центра теплоотдачи.

3. Центр теплопродукции. Его нейроны находятся в заднем гипоталамусе. Их возбуждение вызывает увеличение образования теплоты.

4. Центр теплоотдачи находится в преоптической зоне переднего гипоталамуса. При его возбуждении возрастает выделение теплоты организмом.

15.10. Каков механизм действия интерлейкина-1 на центр терморегуляции ?

Интерлейкин-1 взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране нейронов, которые входят в группу клеток "установочной точки". Вследствие активации рецепторов увеличивается активность сопряженного с ними фермента — фосфолипазы А₂. Этот фермент освобождает из фосфолипидов плазматической мембраны арахидоновую кислоту, из которой образуются простагландины группы Е (рис. 45).

Интерлейкин-1

Рис.45. Влияние интерлейкина-1 на центр терморегуляции

Простагландины уменьшают чувствительность нейронов "установочной точки" к импульсам, поступающим от нейронов "термостата". В

151

результате этого обычные сигналы о нормальной температуре ядра начинают восприниматься нейронами "установочной точки" как информация об уменьшении температуры. Это, в свою очередь, вызывает стандартную реакцию, направленную на повышение температуры -активацию центра теплообразования и торможение центра теплоотдачи (рис. 46).

„1

Нейроны термостата I

©

/©

Центр теплопродукции

Рис.46. Роль простагландинов в патогенезе лихорадки: "+" - активация; "-" - торможение

15.11, Какие существуют доказательства роли простагландинов Е в патогенезе лихорадки?

1. Введение простагландинов Е микроинъекторами в центр терморегуляции (в область "установочной точки" гипоталамуса) вызывает повышение температуры тела.

2. Фармакологические препараты, которые ингибируют циклокси-геназу (фермент синтеза простагландинов), оказывают жаропонижающий эффект при лихорадке. К таким препаратам, в частности, относятся ацетилсалициловая кислота, индометацин.

3. Эти же препараты не влияют на уровень нормальной температуры тела. Отсюда следует вывод, что простагландины Е не принимают участия в регуляции температурного гомеостаза в норме, а образуются только при лихорадке.

4. Глюкокортикоиды, подавляющие активность фосфолипазы А₂ через липокортиновый механизм (см. разд.ЗЗ), уменьшают образование простагландинов Е, благодаря чему тормозят развитие лихорадки.

152

15.12. Назовите стадии лихорадки.

Клинически выделяют три стадии лихорадки (рис. 47):

I -- повышения температуры (st. incrementi);

II - стояния повышенной температуры (st fastigii);

III - снижения температуры (st. decrementi).

15.13. Объясните, как происходит повышение температуры тела в I стадию лихорадки.

В самом начале происходит резкое уменьшение теплоотдачи. В результате активации симпатоадреналовой системы суживаются кровеносные сосуды кожи и конечностей, сокращаются гладкие мышцы, поднимающие волосы (у животных поднимается шерсть, у человека возникает признак "гусиной кожи").

Эти изменения имеют два следствия. С одной стороны, резкое ограничение теплоотдачи само по себе ведет к повышению температуры ядра. С другой стороны, уменьшается температура кожи, что вызывает возбуждение Холодовых терморецепторов. Информация о снижении температуры "оболочки" поступает в центр терморегуляции, а оттуда в кору головного мозга — у человека возникает ощущение холода. Кроме того, происходит возбуждение подкорковых двигательных центров, в результате чего повышается тонус скелетных мышц, развивается дрожь (озноб). Увеличивается сократительный термогенез.

Наряду с этим происходит активация несократительного термоге-неза, связанного с повышением скорости окислительных процессов. Большое значение при этом имеет повышение интенсивности клеточного дыхания в бурой жировой ткани под действием катехоламинов.

Таким образом, повышение температуры тела вначале обусловлено уменьшением теплоотдачи, а затем увеличением теплопродукции.

15.14. Объясните механизмы падения температуры тела при завершении лихорадки. Какие существуют варианты такого падения?

Как только прекращается действие интерлейкина-1 на центр терморегуляции, в нейронах "установочной точки" уменьшается содержание простагландинов Е, что ведет к восстановлению чувствительности клеток к сигналам, поступающим от "термостата". Температура ядра начинает восприниматься как повышенная, в результате

153

чего активируется центр теплоотдачи и угнетается центр теплопродукции. Наибольшее значение при этом имеют две физиологические реакции: расширение кровеносных сосудов кожи и конечностей, увеличение потообразования и потоотделения. Эти реакции ведут к увеличению теплоотдачи и, как следствие, к уменьшению температуры тела.

Бывает два варианта падения температуры:

1) критическое падение — резкое уменьшение температуры на протяжении нескольких часов;

2) литическое падение — постепенное уменьшение температуры на протяжении нескольких суток.

Критическое падение может быть опасным, особенно у пожилых и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в связи с возможным падением артериального давления и развитием коллапса.

15.15. Какие типы температурных кривых могут быть характерны для лихорадки? Какие факторы влияют на динамику изменения температуры тела при лихорадке?

К основным типам температурных кривых относятся: 1) febris intermittens — температура нормализуется один или несколько раз в сутки (гнойная инфекция, абсцессы, туберкулез); Т) febris remittens -колебания температуры составляют более 1°С в сутки, однако она не возвращается к норме (большинство вирусных и многие бактериальные инфекции); 3) febris continua — суточные колебания температуры составляют менее 1°С (брюшной и сыпной тиф); 4) febris recurrens -приступы повышения температуры чередуются с периодами ее нормализации, длящимися несколько суток (возвратный тиф, малярия).

Динамика изменений температуры при лихорадке определяется, с одной стороны, свойствами и особенностями жизненного цикла возбудителя, с другой, — околосуточными (циркадными) биологическими ритмами организма.

15.16. Почему лихорадку называют патологическим процессом?

Лихорадка является патологическим процессом, потому что в ней сочетаются два типа противоположных явлений: собственно патологические и защитно-компенсаторные. Их соотношение зависит от величины повышения температуры.

15.17. В чем состоит защитно-приспособительное значение лихорадки?

При лихорадке в организме создаются неблагоприятные условия для развития возбудителей инфекционных болезней и повышается ак-

154

тивность механизмов неспецифической и специфической резистентно-сти организма. В частности:

а) угнетается размножение многих вирусов, усиливается образование интерферонов;

б) увеличивается фагоцитарная активность макрофагов и нейтро-филов;

в) повышается интенсивность синтеза антител;

г) возрастает чувствительность многих инфекционных возбудителей к действию лекарственных веществ.

15.18. Какие собственно патологические изменения могут возникать при лихорадке?

При температуре, превышающей 39°С, могут развиваться:

а) нарушения общего состояния — недомогание, головная боль, ощущение жара и др.;

б) расстройства обмена веществ;

в) повышение нагрузки на сердце (тахикардия, увеличение сердечного выброса) или уменьшение артериального давления при критическом падении температуры;

г) расстройства центральной нервной системы, которые могут проявляться бредом, галлюцинациями, а у детей от 5 мес до 5 лет развитием фебрильных судорог. Могут провоцироваться приступы эпилепсии;

д) если температура превышает 40°С, ослабляется фагоцитоз, нарушается жизнедеятельность и функциональная активность лимфоцитов, увеличивается чувствительность организма к действию некоторых экзотоксинов;

е) у беременных возможно нарушение развития плода, тератогенные эффекты.

15.19. В чем проявляется влияние лихорадки на обмен веществ?

Прежде всего, увеличивается основной обмен (на 10-12% при увеличении температуры на ГС). Это вызывает увеличение потребления кислорода и питательных веществ. Поскольку аппетит у больного отсутствует, идет использование эндогенных источников энергии, человек теряет в весе.

Возрастает потребность организма в воде, поскольку увеличиваются нечувствительные потери воды через кожу и дыхательные пути. В связи с этим у маленьких детей и тяжелобольных может развиваться обезвоживание. С целью его предупреждения лихорадящим рекомендуют обильное питье.

155

При умеренной лихорадке (38-39°С) частота дыхания и альвеолярная вентиляция возрастают в большей мере, чем образование углекислого газа. В связи с этим может развиваться гипокапния и, как следствие, газовый алкалоз. С целью его предупреждения рекомендуют пить подкисленную жидкость.

При высокой лихорадке (свыше 39°С) происходит мобилизация свободных жирных кислот и усиливается образование в печени кетоновых тел. Кетонемия может привести к развитию негазового ацидоза.

При лихорадке развивается отрицательный азотистый баланс, обусловленный преобладанием катаболизма белков над их синтезом.

15.20. В чем состоит принципиальное различие между лихорадкой и гипертермией?

При лихорадке имеет место не нарушение, а перестройка терморегуляции. Организм сам поддерживает высокую температуру, поскольку "установочная точка" терморегуляторного центра настроена на более высокий уровень. Если лихорадящее животное охлаждать, то его температура не уменьшается, сохраняется высокой.

При гипертермии нарушена терморегуляция. Температура тела повышается вопреки стремлениям организма поддерживать температурный гомеостаз. "Установочная точка" терморегуляторного центра не меняется. Если животное с гипертермией охлаждать, то в результате резкого увеличения теплоотдачи температура тела начинает уменьшаться (рис. 48).

Нормотермия Лихорадка Гипертермия

гипертермия

Рис.48. "Установочная точка" и температура при разных видах нарушений терморегуляции

15.21. Что является основным патогенетическим принципом жаропонижающей терапии?

Основным патогенетическим принципом жаропонижающей терапии является уменьшение "установочной точки" центра терморегуля-

156

ими, -но достигается угнетением образования простагландинов Е с по-мошыо ингибиторов циклоксигеназы (ацетилсалициловая кислота, ин-.•М1МГ1.1ЦШ1, парацетамол) и ингибиторов фосфолипазы А₂.

15.22. Приведите примеры использования лихорадки с лечеб-"41/ целью.

В настоящее время с лечебной целью применяют высокоочищен-пые препараты пирогенов — пирогенал, пирексаль и др. Пиротерапию используют для лечения поздних стадий сифилиса, костно-суставного туберкулеза и других инфекционных заболеваний.

Применение пирогенов при лечении сифилиса эффективно благодаря тому, что на поздних стадиях болезни возбудитель находится в головном мозге, куда затруднен доступ лекарственных препаратов и антител из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Проницаемость этого барьера увеличивается при повышении температуры тела, при котором поднимается общая реактивность и улучшается течение болезни.

16. ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА. ОПУХОЛИ

16.1. Назовите основные виды изменений тканевого роста.

Различают два вида изменений тканевого роста: гипербиотические и гипобиотические процессы. К первым относятся: а) гипертрофия и гиперплазия; б) регенерация; в) опухоль. Ко вторым — а) атрофия; б) дистрофия и дегенерация.

16.2. Что такое опухолевый процесс? Какие существуют виды опухолей?

Опухолевым называется типический патологический процесс, сущность которого состоит в беспредельном, нерегулируемом разрастании ткани, не связанном с общей структурой пораженного органа и его функциями.

Выделяют два вида опухолей: доброкачественные и злокачественные.

16.3. Почему опухолевый процесс считают общебиологическим явлением?

Опухолевый процесс носит общебиологический характер, поскольку опухоли возникают как у животных, так и у растений. У всех видов многоклеточных живых организмов обнаруживаются опухоли (у насекомых, рыб, амфибий, рептилий, млекопитающих).

16.4. Существуют ли особенности в характере опухолевого процесса у человека и у разных видов животных?

У человека 90% всех злокачественных опухолей имеют эпителиальное происхождение, т.е. являются раком. В то же время у крупного рогатого скота, лошадей, свиней 80% злокачественных опухолей происходят из клеток крови, т.е. являются гемобластозами, а у собак 50% злокачественных новообразований представляют собой саркомы -опухоли из клеток соединительной ткани.

16.5. В чем состоят основные различия между доброкачественными и злокачественными опухолями?

1. Доброкачественные опухоли состоят из хорошо дифференцированных клеток. Эти опухоли сохраняют типичную структуру ткани, из которой произошли. В то же время злокачественные опухоли характеризуются потерей дифференцировки клеток, упрощением и атипизмом их строения.

2. Доброкачественные опухоли часто растут медленно, их рост может остановиться, а иногда наблюдается и обратное развитие (рег-

158

рессия). /(ля злокачественных опухолей, как правило, характерен быстрый рост, который спонтанно не останавливается. Самопроизвольная («ч рсссия таких опухолей неизвестна.

3. Доброкачественные опухоли имеют капсулу и растут экспансивно, т.е. не прорастают в окружающие здоровые ткани, а раздвигают их. Рост злокачественных опухолей является инвазивным (инфильтратив-ным). Они не имеют капсулы и прорастают в окружающие ткани.

4. Доброкачественные опухоли не метастазируют, в то время как злокачественные обычно дают метастазы.

5. Доброкачественные опухоли хорошо поддаются хирургическому лечению, летальных исходов, как правило, не бывает. Злокачественные опухоли при отсутствии лечения приводят к смерти.

16.6. Какие существуют методы экспериментального изучения опухолей?

Методами экспериментального моделирования опухолей являются индукция, трансплантация и эксплантация.

Метод индукции предусматривает воспроизведение злокачественных опухолей путем введения в организм канцерогенных факторов. Чаще всего с этой целью используют химические канцерогенные соединения и бесклеточные фильтраты опухолевой ткани, содержащие онкогенные вирусы. Кроме того, с целью индукции опухолей иногда используют физические воздействия (рентгеновское излучение, радионуклиды, ультрафиолетовое облучение).

Метод трансплантации — это перевивка опухоли от одного животного другому. Впервые осуществлена М.Новинским в 1876 г. Для успешной трансплантации опухоли важны следующие условия: а) пересадка должна осуществляться в пределах одного вида животных; б) перевивать следует живые жизнеспособные опухолевые клетки; в) трансплантацию надо производить в стерильных условиях во избежание воспалительного процесса в ткани.

Метод эксплантации — это выращивание опухоли в культуре ткани вне организма. Этот метод дает возможность изучать влияние различных факторов на опухолевый рост, осуществлять поиск средств терапии злокачественных опухолей.

16.7. Назовите основные причины возникновения злокачественных опухолей.

Существует три группы этиологических факторов: химические

159

(канцерогенные вещества), физические (ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излучение, высокая температура, механическое воздействие), биологические (онкогенные вирусы).

16.8. Кто и как впервые доказал роль химических факторов в возникновении злокачественных опухолей?

В 1775 г. английский врач П.Потт впервые предположил, что химические соединения могут быть причиной рака. Этому послужили его наблюдения многочисленных случаев рака кожи мошонки молодых людей спустя несколько лет после работы трубочистами в детском возрасте. Таким образом была отмечена связь между заболеваниями раком трубочистов и загрязнением кожи сажей и смолой.

Однако только в 1915 г. японские ученые Ямагива и Ишикава подтвердили этот вывод в эксперименте. Они впервые воспроизвели злокачественную опухоль (рак кожи) путем длительного, на протяжении 6-ти месяцев втирания каменноугольной смолы в кожу уха кроликов.

В начале 30-х годов из каменноугольной смолы был выделен 3,4-бензпирен — вещество, с действием которого и был связан канцерогенный эффект продуктов неполного сгорания угля.

16.9. Как классифицируют химические канцерогены?

Химические канцерогены — это вещества, способные вызывать развитие злокачественных опухолей.

I. По происхождению различают канцерогены естественные и искусственные.

П. По химическому строению канцерогены могут быть представлены: а) полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ); б) ароматическими аминами; в) нитрозосоединениями; г) микотокси-нами; д) гетероциклическими углеводородами; е) аминоазосоединения-ми; ж) простыми соединениями (мышьяк, асбест и др.)-

III. По отношению к организму химические канцерогены могут быть экзогенными и эндогенными.

IV. По механизму канцерогенного влияния различают канцерогены прямого действия и канцерогены непрямого действия.

16.10. Приведите примеры канцерогенов естественного и искусственного происхождения.

К канцерогенам естественного происхождения относятся продукты жизнедеятельности некоторых грибов (микотоксины) и продукты вулканической деятельности.

Источниками канцерогенов искусственного происхождения являются: 1) выбросы промышленных предприятий; 2) выхлопные газы авто-

160

мобилей; 3) табачный дым; 4) продукты неправильной кулинарной обработки пищи (использование пережаренных жиров, нарушение технологии копчения и др.).

16.11. Охарактеризуйте канцерогенное действие полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

П А У -- это соединения, которые имеют в структуре своих молекул несколько сопряженных бензольных ядер. Наиболее распространенными и изученными являются такие их представители, как 3,4-бензпирен, диметилбензантрацен (рис. 50). Они обнаруживаются в продуктах вулканической деятельности, выбросах промышленных предприятий, выхлопных газах автомобилей, табачном дымг, иищеиых продуктах при неправильном их копчении и др.

Главная особенность канцерогенного влияния ПАУ состоит в их местном действии. Это означает, что они вызывают развитие опухолей в тех органах и тканях, с которыми контактируют. Так, при втирании в кожу возникает рак кожи, при подкожном введении — саркома, при вдыхании -

161

рак легких, при поступлении с пищей — рак пищевода, желудка и кишок, при выделении с молоком — рак молочных желез.

16.12. В чем состоит особенность канцерогенного действия ароматических аминов?

Ароматические амины- это соединения, содержащие в своей структуре бензольные кольца и аминогруппы. Канцерогенными свойствами обладают анилин и его производные, в частности, 2-нафтиламин, димети-ламиноазобензол (ДАВ) (рис. 51). Эти соединения широко используются в промышленности как основа красителей, исходные вещества для синтеза лекарственных препаратов и производства взрывчатых веществ.

Характерной особенностью канцерогенного действия ароматических аминов является их органотропностъ. Независимо от пути поступления или введения вещества опухоли возникают в определенных органах. Так, при введении 2-нафтиламина развивается рак мочевого пузыря, а при введении ДАВ — рак печени.

162

16.13. Чем характеризуется канцерогенное влияние нитро-зосоединений?

К нитрозосоединениям относятся нитрозамины и нитроза-миды (рис. 52). В опытах на животных показано, что 90% всех изученных нитрозосоединений обладают канцерогенным действием. Многие вещества этого класса вызывают образование опухолей после однократного введения в сравнительно небольших дозах. Не обнаружено ни одного вида животных (изучалось 40 видов от рыб до приматов), которые были бы устойчивы к канцерогенному действию нитрозосоединений. Очень чувствительным к их влиянию является и организм человека.

Нитрозамины могут образовываться в желудке человека из неканцерогенных предшественников (нитритов, аминокислот, амидопирина) при наличии соляной кислоты.

Для канцерогенного действия нитрозосоединений характерна органотропностъ. Есть вещества, которые избирательно вызывают развитие опухолей головного мозга, почек, печени, желудка и др.

16.14. Приведите примеры канцерогенного действия продуктов жизнедеятельности грибов.

Среди продуктов жизнедеятельности грибов (плесени), обладающих канцерогенным действием, наиболее изучен афлатоксин В. Этот микотоксин является гетероциклическим соединением и продуцируется плесенью Aspergillus flavuin (см. рис. 52). Канцерогенное действие афлатоксина проявляется в очень малых дозах — 0,02 мг/кг массы. Для сравнения, токсическое действие цианида калия проявляется в дозах, превышающих указанную в несколько десятков раз.

С влиянием микотоксинов связывают развитие первичного рака печени у представителей племени Банту в Африке. Климат территории, на которой проживает это племя, очень влажный, поэтому продукты питания быстро покрываются плесенью. По существующей в тех местах традиции такие продукты пригодны к использованию. Анализы показали, что в потребляемой пище содержится афлатоксин В.

16.15. Какое содержание вкладывают в понятие "эндогенные канцерогены "?

Эндогенными называют канцерогены, которые образуются в организме из его нормальных компонентов.

Окончательно не доказано, однако есть основания полагать, что в организме при нарушении обмена веществ могут образовыватся канцерогенные полициклические ароматические углеводороды. Их источниками могут быть холестерин, желчные кислоты, стероидные гормо-

163

ны. В частности, показано, что обработка in vitro желчных кислот приводит к появлению метилхолантрена — представителя ПАУ, обладающего сильным канцерогенным действием.

Кроме того, эндогенные канцерогены могут появляться при нарушении обмена некоторых аминокислот, в частности, триптофана.

16.16. В каких опытах доказывается возможное участие гормонов в возникновении злокачественного опухолевого роста?

При нарушении регуляции секреции тройных гормонов аденоги-пофиза (при нарушении механизмов обратной связи) их количество в крови может существенно возрастать. Влияя на органы-мишени, они могут стимулировать пролиферацию клеток и развитие опухоли.

Подобная возможность демонстрируется в следующем опыте. У животного удаляют один яичник, а второй пересаживают в селезенку. Кровь от селезенки поступает в печень, где эстрогены, образовавшиеся в яичнике, разрушаются. К гипофизу поступает кровь, в которой мало эстрогенов. Это вызывает стимуляцию образования гонадотропных гормонов. Последние, действуя на яичник, усиливают секрецию половых гормонов, однако их по-прежнему мало в крови, поступающей в гипофиз, поскольку происходит разрушение эстрогенов в печени. Постоянное стимулирующее действие гонадотропных гормонов на яичник вызывает пролиферацию его клеток и в большом количестве случаев развитие злокачественных опухолей.

16.17. Что такое химические канцерогены прямого и непрямого действия? Дайте jjx сравнительную характеристику.

Канцерогены прямого действия — это высокоактивные химические соединения, в частности лактоны, хлорэтиламины, эпокси-ды. Они способны непосредственно взаимодействовать со структурами клеток и вызывать развитие опухоли. Эти соединения не требуют каких-либо превращений в организме для проявления своего канцерогенного действия.

Имея высокую реакционную способность, прямые канцерогены не могут накапливаться в окружающей среде (при взаимодействии с компонентами внешней среды они разрушаются). Поэтому, с точки зрения гигиены, они не представляют большой опасности для человека как факторы канцерогенеза.

Канцерогены непрямого действия — это инертные по своим химическим свойствам соединения. К ним, в частности, относятся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения, афлатоксины. Обладая низкой реакционной способностью, указанные канцерогены могут накапливаться в ок-

164

ружающей среде и поэтому представляют большую опасность для человека.

Канцерогенными эти соединения становятся в организме только после ряда химических ферментативных превращений, в результате которых образуются их активные формы — собственно канцерогены (рис. 53). Подобным образом из ПАУ образуются эпоксиды, из ароматических аминов — гидроксиламины, из нитрозаминов — алкильный радикал. Эти формы канцерогенов оказывают влияние на генетический аппарат клетки и вызывают ее превращение в опухолевую.

Рис.53. Превращения канцерогенов непрямого действия в печени

16.18. Какие свойства химических веществ обусловливают их канцерогенное действие?

\ В 60-е годы супруги Миллер показали, что канцерогенное действие химических соединений связано с наличием в их структуре положительно заряженной (электрофилъной) группы. В молекулах канцерогенов прямого действия такая группа появляется сразу же при растворении вещества в воде. В случае канцерогенов непрямого действия электрофильная группа образуется в процессе ферментативных превращений вещества в организме.

Так, продуктами преобразования ПАУ, содержащими положительно заряженную группу, являются эпоксиды. Супруги Пульман показали, что канцерогенными свойствами обладают эпоксиды, в молекуле которых атом кислорода присоединен к так называемой К-зоне (от нем. слова Krebs — рак). Позже было установлено, что наиболее канцерогенными являются эпоксиды с атомом кислорода в бей-участке молекулы ПАУ (от англ, bay — залив) (рис. 54).

Таким образом, зная химическое строение молекулы ПАУ, можно предсказать канцерогенные свойства вещества.

165

Эпоксид

Рис.54. Химические свойства канцерогенных ПАУ

16.19. Какие стадии проходит химический канцерогенез? В чем их сущность?

В химическом канцерогенезе выделяют три стадии: инициацию, промоцию и опухолевую прогрессию.

Сущность инициации состоит в том, что под влиянием химического канцерогена происходит трансформация клетки, т.е. превращение ее из нормальной в опухолевую.

Во время стадии промоции трансформированная клетка получает стимул к размножению, опухоль начинает расти. Вещества, стимулирующие размножение трансформированных клеток, получили название промоторов. Сами они могут быть и неканцерогенными. Очень сильными промоторами являются форболовые эфиры, которые активируют протеинкиназу С, принимающую участие в регуляции клеточного деления.

Между инициацией и промоцией может пройти много- времени (иногда годы). Большинство изученных химических канцерогенов являются полными, т.е. проявляют свойства и инициаторов, и промоторов.

Опухолева^я прогрессия — это качественные изменения свойств опухоли в процессе ее развития. Как правило, со временем опухоль приобретает все более и более злокачественные свойства.

16.20. Чем объясняется явление опухолевой прогрессии?

Опухолевые клетки отличаются высокой изменчивостью, поэтому их популяция неоднородна. Идет постоянная борьба клеток за выживание в неблагоприятных условиях существования (дефицит субстратов, кислорода и т.д.). Это является основой естественного их отбора — вы-166

живают только те, которые наиболее приспособлены к существованию в таких условиях. А наиболее приспособленными являются наиболее просто устроенные опухолевые клетки, которые утратили свои специализированные функции и сохранили только свойство беспредельного деления. Таким образом идет дальнейшее озлокачествление (малигнизация) опухоли — главное направление опухолевой прогрессии.

16.21. Какие физические факторы могут иметь значение в возникновении злокачественных опухолей?

Среди факторов физической природы к этиологии опухолей могут иметь отношение: 1) ионизирующая радиация; 2) ультрафиолетовое излучение; 3) механическое воздействие (длительное давление на ткани); 4) высокая температура.

Роль ионизирующей радиации доказывается в эксперименте и многочисленными клиническими наблюдениями. Радиационный канцерогенез был выявлен уже через 7 лет после открытия рентгеновского излучения. Первой его жертвой стал первый производитель рентгеновских трубок Фрикен, который проверял качество своей продукции на собственных руках. У него возник рак кожи.

При длительном пребывании белых крыс на солнце у них часто развивается рак кожи, что связывают с влиянием ультрафиолетового излучения.

Развитие опухоли в области имплантации животным пластинок, изготовленных из химически инертного материала ("пластмассовый" канцерогенез), возникновение рака в месте длительного давления на кожу кангри (специальной сумки, в которой жители Индии носят уголь) — это примеры возможного значения механических факторов в канцерогенезе.

Наконец, частое возникновение опухолей полости рта у пастухов горных районов, которые пьют очень горячий чай, наводит на мысль о возможной роли высокой температуры в развитии опухолей.

16.22. Назовите основные закономерности канцерогенного действия ионизирующего излучения.

Хотя для развития опухолей имеют значение доза и вид излучения, нет линейной зависимости между частотой возникновения опухолевого роста и поглощенной дозой. Нет также и минимальной пороговой дозы, так что любое излучение в любой дозе является потенциально опасным. При прочих .равных условиях продолжительное и постоянное воздействие низких доз, с точки зрения канцерогенеза, значительно опаснее, чем кратковременное воздействие большими дозами.

167

16.23. Что такое "пластмассовый" канцерогенез? В чем его особенности?

В эксперименте было показано, что после имплантации пластмассовых пластинок под кожу в этом участке часто развивается злокачественная опухоль. Данное явление получило название "пластмассового" канцерогенеза. Были установлены следующие его закономерности.

1. Для возникновения опухоли материал, из которого сделаны пластинки, не имеет особого значения. Этому выводу послужили результаты исследования многих веществ, среди которых целлофан, полиэтилен, тефлон, стекло, золото, платина и др. Если из вещества сделать пластинку и имплантировать ее — опухоль есть, если пластинку измельчить и ввести в ткань полученный порошок — опухоль не развивается.

2. Решающее значение имеет размер пластинки. Опухоль возникает при имплантации пластинок размерами не менее 0,5x0,5 см.

3. Пластинка должна быть сплошной, т.е. не иметь отверстий (перфораций).

В соответствии с одной из гипотез, вокруг пластинки образуется соединительнотканная капсула, среди коллагеновых волокон которой находятся единичные клетки. Они оказываются оторванными от других клеток и посылаемых ими сигналов, регулирующих интенсивность пролиферативных процессов. В связи с этим создаются условия, которые способствуют перерождению нормальных клеток в опухолевые.

16.24. Кем и в каких экспериментах была доказана роль вирусов в возникновении опухолей?

Экспериментальными доказательствами вирусного происхождения опухолей считается и* возникновение после введения животным бесклеточных фильтратов опухолевой ткани. Такие фильтраты готовят из суспензии опухолевых клеток, пропуская ее через "*%ь фарфоровые фильтры, задерживающие бактерии и

: клетки ткани (рис. 55).

Впервые в 1908 г. В.Эллерман и О.Банг подобным образом воспроизвели лейкоз у кур, вводя бесклеточные фильтраты лейкозных клеток.

В 1910 г. Ф.Раус вызвал саркому у кур введением бесклеточного фильтрата саркоматозной ткани. За эти исследования он в 1966 г. был удостоен Нобелевской премии.

В 1932 г. Р.Шоуп сообщил о выделении вируса из доброкачественной опухоли кроликов — фибромы, а несколько позже — из папилломы.

168

Рис.55. Перевивка опухоли клеточным и бесклеточным материалом:

а — клеточная перевивка; б — перевивка фильтратом, не содержащим клеток

В 1934 г. БЛюке обнаружил в ядрах раковых клеток почек леопардовой лягушки тельца-включения, напоминающие таковые при вирусных инфекциях. Затем он воспроизвел опухоль введением животным высушенного экстракта опухолевых клеток.

В 1936 г. Дж.Биттнер открыл "фактор молока" (фактор Биттне-ра), который вызывал рак молочных желез у мышей. Дальнейшие исследования показали, что этот фактор является вирусом, передающимся от матери детенышам с молоком.

В 1951 г. Л.Гросс впервые воспроизвел лейкоз у мышей введением бесклеточных фильтратов опухолевых клеток новорожденным живот -* ным. Эти исследования доказали возможность вирусной этиологии злокачественных опухолей и у представителей млекопитающих.

16.25. Какие 'ДНК-содержащие вирусы являются онкогенными для животных и человека?

К онкогенным ДНК-содержащим вирусам относятся:

а) папова-вирусы. Они вызывают развитие у животных трех видов опухолей: папилломы, полиомы и опухоли, возникающей под действием вакуолизирующего вируса SV-40;

б) аденовирусы. Онкогенными для животных являются аденовирусы 12, 18 и 31-го типов;

в) герпес-вирусы, в частности, вирус Эпштейна-Барр.

Что касается человека, то в одних случаях доказано, а в других есть основания полагать, что причиной некоторых опухолей являются: а) вирус Эпштейна-Барр (вызывает лимфому Беркита, назофаринге-альный рак); б) вирус гепатита В (может быть причиной рака печени);

169

в) вирус папилломы человека (вызывает доброкачественные опухоли кожи, женских гениталий, гортани).

16.26. Какие РНК-содержащие вирусы являются онкогенными для животных и человека?

Все онкогенные РНК-содержащие вирусы относятся к семейству ретровирусов. Общим их свойством является наличие в вирусном геноме гена, кодирующего структуру фермента ревертазы, известного еще как обратная транскриптаза, или РНК-зависимая ДНК-полиме-раза. Этот фермент обеспечивает синтез двуспиральной ДНК на матрице односпиральной РНК. Вследствие этого образуется ДНК-копия ретровируса, которая получила название ДНК-провируса.

В зависимости от онкогенности ретровирусы разделяют на две группы.

I. Остротрансформирующие ретровирусы. Очень онкогенны, вызывают развитие опухолей после короткого латентного периода. Эти вирусы имеют в своем геноме онкоген, поэтому в основе трансформации клеток в опухолевые лежит эпшеномный механизм. К указанной группе, в частности, относятся вирусы острых лейкозов у птиц, мышей и саркомы Рауса у кур.

П. Медленнотрансформирующие ретровирусы. Вызывают развитие опухолей после длительного латентного периода. Эти вирусы не имеют в своем составе онкогена, поэтому основной механизм их трансформирующего действия — мутационный. К вирусам этой группы относятся вирусы лимфолейкозов.

Онкогенным ретровирусом человека является вирус Т-клеточной лимфомы—лейкемии. Он передается от человека человеку при длительных интимных контактах, переливании крови. Следует отметить, что этот лимфотропный вирус имеет большое сходство с вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающими СПИД.

16.27. Назовите этапы вирусного онкогенеза.

I. Рецепция вируса. Происходит взаимодействие вирусной частицы с определенными структурами плазматической мембраны клетки (рецепторами). Отсутствием соответствующих рецепторов объясняется видовой иммунитет к вирусной инфекции.

II. Раздевание и проникновение вируса в клетку (интерналшация).

III. Объединение {интеграция) вирусного генома с геномом клетки. Это центральный и обязательный этап вирусного онкогенеза. В случае ДНК-содержащих онковирусов происходит встраивание вирусной ДНК в ДНК клетки, в случае РНК-содержащих вирусов - встраивается ДНК-провирус, образующийся под влиянием фермента ревертазы.

IV. Постоянное пребывание (персистенция) вируса в геноме клет-170

ки. При этом вирус размножается вместе с клеткой. Такое течение вирусной инфекции называется абортивным. Абортивное течение является непременным условием превращения клетки в опухолевую под влиянием вируса.

V. Трансформация клетки.

VI. Промоция.

VII. Опухолевая прогрессия (см. вопр.16.19 и 16.20).

16.28. Назовите факторы, от которых зависит трансформирующее действие вирусов на клетку.

I. Факторы, которые определяются свойствами вируса. К ним, в частности, относится так называемая структурная дефектность вируса. Структурно дефектными называются вирусы, которые в процессе размножения и формирования вирусных частиц утратили часть своего генома. Они способны проникать в клетку и объединяться с ее геномом, однако, не способны к репродукции. В этом случае единственно возможным вариантом вирусной инфекции является ее абортивное течение, которое и увеличивает вероятность трансформации клетки под влиянием структурно дефектных вирусов.

Кроме того, для механизмов онкогенного действия вирусов имеет значение наличие или отсутствие в их геноме вирусного онкогена.

П. Факторы, которые определяются свойствами клеток. К ним относятся наличие соответствующих рецепторов на поверхности клеток, период клеточного цикла, во время которого вирус попадает в клетку. Интеграция генома вируса с геномом клетки возможна только в синтетическую фазу (фазу S) или в период, непосредственно предшествующий ей (конец фазы G,). Этим, в частности, объясняется то обстоятельство, что высокодифференцированные клетки, которые утратили способность к делению, являются устойчивыми к действию онкогенных вирусов.

Кроме того, клетка становится чувствительной к онкогенным вирусам, если в ней отсутствуют условия для синтеза всех белков вирусной частицы. В таких условиях невозможна репродукция вируса и вирусная инфекция протекает по абортивному типу, при котором увеличивается вероятность трансформации клетки. Подобное явление получило название функциональной дефектности вируса.

16.29. Что такое вирусные онкогены?

Вирусные онкогены— это гены вируса, с функционированием которых связано превращение нормальных клеток в опухолевые. Белки — продукты вирусных онкогенов — нарушают регуляцию процессов клеточного деления и таким образом вызывают трансформацию клетки (эпигеномный механизм канцерогенеза).

171

16.30. Что такое протоонкогены?

Протоонкогены — это собственные гены клеток, которые несут информацию о структуре белков, принимающих участие в регуляции клеточного деления. Протоонкогены являются клеточными аналогами вирусных онкогенов.

Считают, что вирусные онкогены представляют собой протоонкогены, попавшие в геном вирусов в результате длительной эволюции последних. Это объясняется тем, что вирусы, проходя через клетки, могут "воровать", т.е. прихватывать с собой клеточные гены.

Протоонкогены есть во всех клетках. Однако в одних клетках они всю жизнь репрессированы, т.е. "молчат", в других они "работают" только в период эмбриогенеза, а в остальных — функционируют в соответствии с поступающими регуляторными сигналами.

16.31. Как классифицируют вирусные онкогены и протоонкогены?

В зависимости от продуктов, информацию о которых несут онкогены вирусов и протоонкогены клеток, их делят на следующие группы (рис. 56).

172

1. Онкогены, кодирующие факторы роста или их аналоги. Например, sis-онкоген вируса саркомы обезьян и аналогичный

протоонкоген клеток кодируют структуру фактора роста тромбоцитар-ного происхождения.

2. Онкогены, кодирующие клеточные рецепторы к факторам роста.

Например, онкоген вируса лейкоза кур erb-B несет информацию о видоизмененном рецепторе к эпидермальному фактору роста.

3. Онкогены, кодирующие тирозинспецифические протеинкиназы. Примером может служить scr-онкоген вируса саркомы Рауса и

соответствующий протоонкоген клеток.

4. Онкогены, кодирующие стриктуру белков, переносящих информацию от рецепторов плазматической мембраны клетки к ядру.

Примером является ras-онкоген вируса саркомы крыс, несущий информацию о цитоплазматическом ГТФ-связывающем белке.

5. Онкогены, кодирующие структуру ядерных белков-регуляторов.

К ним, в частности, относится mic-онкоген вируса миелоцитоза кур.

Продукты вирусных онкогенов являются аналогичными продуктам протоонкогенов, т.е. собственным белкам клеток, принимающим участие в регуляции клеточного деления. Однако есть и некоторые отличия, связанные с различиями в структуре вирусных онкогенов и протоонкогенов. Именно эти различия делают продукты вирусных онкогенов собственно онкогенными для клетки.

16.32. Что такое клеточные онкогены? Назовите основные механизмы превращения протоонкогенов в клеточные онкогены.

Клеточные онкогены (трансформирующие гены) - это протоонкогены, которые приобрели способность трансформировать клетку, т.е. превращать ее в опухолевую. Перенос таких генов в другие, здоровые клетки вызывает трансформацию последних.

^s В настоящее время доказано существование следующих механизмов превращения протоонкогенов в клеточные онкогены.

I. Дерепрессия протоонкогена. Может произойти либо в результате нарушения структуры, а следовательно, и функции соответствующего антионкогена, либо вследствие мутаций в генах-репрессорах, блокирующих деятельность (экспрессию) протоонкогена.

II. Повышение экспрессии протоонкогена. Наблюдается тогда, когда белок — продукт протоонкогена образуется и в норме, однако его очень мало. Под влиянием определенных генетических факторов образование такого продукта иногда существенно повышается. Указанное явление может быть обусловлено следующими конкретными механизмами:

173

а) амплификация генов (увеличение количества их копий);

б) хромосомные мутации — транслокации;

в) влияние вирусных промоторов и усилителей (так действуют ретровирусы, не имеющие в своем составе онкогена);

г) влияние мигрирующих генов самой клетки (транспозонов).

III. Качественные изменения протоонкогена, вызывающие образование видоизмененного продукта. Эти изменения, как правило, обусловлены точечными мутациями протоонкогена.

16.33. Что такое антионкогены?

Антионкогены — это клеточные гены, продукты которых вызывают репрессию протоонкогенов.

Потеря антионкогенов (делеция) или мутации в них, приводящие к образованию неактивных продуктов, могут иметь своим следствием дерепрессию протоонкогенов и трансформацию клетки, т.е. образование злокачественной опухоли.

16.34. Какие молекулярные механизмы могут лежать в основе вирусного онкогенеза?

I. Продукты вирусного онкогена нарушают регуляцию клеточного деления и таким образом вызывают трансформацию клетки. Такой механизм получил название эпигеномного. Он реализуется в случае действия вирусов, содержащих в своем геноме онкогены. С этим механизмом, в частности, связано влияние на клетки остротрансформирующих ретровирусов.

174

II. Под действием промоторов и усилителей вирусов, внедрившихся п к ч LOM клетки, происходит активация собственных протоонкогенов, и 'щи превращаются в клеточные онкогены, трансформирующие клетку. i)то так называемый мутационный механизм вирусного канцерогенеза. Он проявляется при действии вирусов, лишенных онкогенов, в частности, медленно-трансформирующих ретровирусов (рис. 57).

16.35. С какими молекулярными механизмами может быть связан канцерогенез, вызванный действием химических и физических факторов?

При действии химических и физических канцерогенных факторов возможны следующие молекулярные изменения, приводящие к превращению клетки в опухолевую.

1. Точечные мутации протоонкогенов.

2. Мутации антионкогенов, регулирующих экспрессию протоонкогенов.

3. Хромосомные аберрации.

4. Образование дефектных вирусов, вследствие чего они получают онкогенные свойства.

5. Влияние на системы естественной и специфической противоопухолевой резистентности, в частности, развитие состояния иммуно-депрессии.

Таким образом, значение химических и физических факторов как факторов канцерогенеза может состоять в том, что они влияют: а) на клетки, вызывая образование клеточных онкогенов из протоонкогенов (мутационный механизм канцерогенеза); б) на вирусы, изменяя их структуру и свойства; в) на организм в целом, нарушая механизмы противоопухолевой защиты.

16.36. Назовите особенности роста злокачественных опухолевых клеток в условиях in vitro.

1. Отсутствие контактного торможения.

Нормальные клетки в культуре делятся до тех пор, пока не образуется монослой, покрывающий дно сосуда. При этом деление прекращается (контактное торможение).

Опухолевые клетки размножаются все время, образуя многослойную структуру (контактное торможение отсутствует).

2. Способность к делению без прикрепления к какой-либо поверхности. Опухолевые клетки, в отличие от нормальных, могут делиться,

плавая в жидкости и сохраняя сферическую форму.

3. Для роста опухолевых клеток не обязательно наличие в среде сыворотки крови.

175

Деление нормальных клеток требует наличия в культуральном растворе не только питательных веществ и кислорода, но и сыворотки крови в концентрации от 10 до 30%. Считают, что последняя содержит белки, которые являются факторами роста для нормальных клеток.

4. Иммортилизация (бессмертие) — отсутствие предела клеточного деления.

Нормальные клетки в культуре после определенного числа пересадок из сосуда в сосуд постепенно утрачивают способность к делению, культура стареет и клетки в конце концов погибают. Существует так называемый лимит Хейфлика — генетически запрограммированное максимальное количество делений, которое может осуществить клетка.

В опухолевых клетках лимит Хейфлика отсутствует, их деление при создании соответствующих условий не имеет предела.

16.37. Назовите основные особенности роста злокачественных опухолей in vivo.

1. Моноклональностъ происхождения. Опухоль растет "сама из себя", т.е. происходит из одной трансформированной клетки. Другие рядом расположенные клетки в процесс опухолевого перерождения не вовлекаются.

2. Автономность роста — независимость роста опухоли от регу-ляторных влияний организма (нервной системы, гормонов, факторов роста, ингибиторов пролиферации). Для некоторых опухолей такая автономность не абсолютна, а относительна.

3. Анаплазия — приобретение опухолевыми клетками свойств, характерных для эмбрионального этапа развития организма. Другими словами, опухолевые клетки своими структурными, функциональными, биохимическими, иммунологическими свойствами напоминают эмбриональные клетки.

4. Появление в опухолевых клетках большого количества хромосомных аберраций. В клетках злокачественной опухоли закономерно встречаются такие виды хромосомных нарушений, как транслокация, делеция, инверсия, дупликация (подробно см. разд.6).

5. Опухолевая прогрессия (см. вопр.16.19 и 16.20).

6. Инвазивностъ.

1. Метастазирование.

16.38. С какой скоростью растут злокачественные опухоли? Какими факторами она определяется?

Теоретические расчеты показали, что при условии, когда все опухолевые клетки постоянно делятся, можно выделить два периода развития опухоли.

176

Первый — это период от появления одной опухолевой клетки до образования опухоли, которая содержит 10" клеток. Для этого необходимо 30 удвоений, т.е. 90 сут. Масса такой опухоли составляет приблизительно 1 г — это минимальная по величине опухоль, которую можно обнаружить в организме с помощью современных методов исследования.

Второй период — это период, во время которого количество клеток в опухоли возрастает от 10^!) до 10¹². Для этого необходимо только 10 удвоений, т.е. 30 сут. Масса опухоли в конце второго периода должна составлять около 1 кг — это максимально возможная по величине злокачественная опухоль, еще совместимая с жизнью.

Однако в естественных условиях скорость роста опухоли значительно меньше, потому что не все клетки делятся, а многие погибают. На скорость роста злокачественной опухоли влияют следующие факторы.

1. Продолжительность митотического цикла опухолевых клеток. Для большинства из них она составляет от 20 до 60 ч.

2. Величина пролиферативиого пула (ростовой фракции) — показателя, отражающего процент клеток опухоли, которые пребывают в состоянии деления. В некоторых опухолях он достигает 30%.

3. Скорость гибели опухолевых клеток. Она довольно большая. Есть опухоли, в которых на 100 вновь образованных клеток приходится 80-90 погибших.

Причинами гибели клеток в опухоли являются: а) дефицит питательных веществ; б) высокая чувствительность к действию повреждающих факторов; в) уничтожение защитными противоопухолевыми системами организма.

16.39. Какими нарушениями обмена веществ характеризуются злокачественные опухоли?

I. Нарушения белкового обмена. В клетках злокачественной опухоли извращается биосинтез белков: исчезают многие собственные белки, в частности, некоторые поверхностные антигены, в то же время появляются не свойственные клеткам белки вирусного и эмбрионального происхождения, ферменты эктопического синтеза гормонов. В опухолевой ткани уменьшается интенсивность катаболизма белков, нарушается образование некоторых необходимых опухоли аминокислот, в частности L-аспарагина. Поскольку опухоль интенсивно поглощает из кропи огромное количество аминокислот, ее называют "ловушкой" азота.

II. Нарушения углеводного обмена. Для злокачественной опухоли характерны низкая интенсивность тканевого дыхания, высокая активность гликолиза, ослабленный эффект Пастера. В связи с этим

177

опухоль нуждается в больших количествах глюкозы. Поглощая ее из крови, она "обкрадывает" организм, что может быть причиной развития гипогликемии. В связи с этим злокачественную опухоль называют "ловушкой" глюкозы.

III. Нарушения жирового обмена. В опухолевой ткани уменьшается синтез жирных кислот из глюкозы и ацетата. Все необходимые липиды опухоль получает из крови, поглощая липопротеины очень низкой плотности и комплексы альбуминов с жирными кислотами.

16.40. Что такое инвазивность опухоли? Как злокачественные клетки прорастают в окружающую ткань?

Инвазивность — это способность злокачественной опухоли прорастать в окружающие ткани.

Основу инвазии составляют три процесса.

1. Прикрепление опухолевых клеток к коллагеновым волокнам ин-терстициалъной ткани. Это происходит благодаря наличию на поверхности опухолевых клеток рецепторов к фибронектину, что способствует образованию "фибронектиновых мостиков" между клетками опухоли и коллагеном I и III типов.

2. Деградация интерстициалъной соединительной ткани. После прикрепления к коллагену опухолевые клетки активируются и начинают выделять ферменты: коллагеназы I и III типов, эластазу, катеп-сины, плазмин. Все они подвергают гидролитическому расщеплению волокнистые структуры соединительной ткани и компоненты основного межуточного вещества. Этим создается путь для миграции клеток, для продвижения их в здоровую ткань.

3. Собственно миграция опухолевых клеток. Давление, создаваемое в процессе деления, направляет опухолевые клетки в претерпевшую изменения интерстициальную ткань. Кроме того, часть клеток опухоли имеет собственную подвижность и обладает свойством хемотаксиса. Их хемотаксис стимулируется продуктами деградации соединительной ткани.

16.41. Что такое метастазирование? Как оно осуществляется?

Метастазирование — это способность злокачественной опухоли давать вторичные опухолевые узлы (метастазы) в отдаленных от первичной опухоли частях организма.

Процесс метастазирования состоит из трех этапов.

I. Выход опухолевых клеток из ткани в лимфатические или кровеносные сосуды — интравазация. Этому предшествует прикрепление

178

опухолевых клеток к компонентам базальной мембраны сосудов. В основе такого прикрепления лежит образование "ламининовых мостиков" между поверхностью клеток опухоли и коллагеном IV типа базальной мембраны. Гликопротеид ламинин является компонентом межуточного вещества базальной мембраны. Некоторые наиболее злокачественные клетки сами способны продуцировать это вещество. Ламинин, с одной стороны, взаимодействует с так называемыми ламинино-выми рецепторами опухолевых клеток, а с другой, — с химическими группами коллагена IV типа.

П. Транспорт опухолевых клеток лимфой и кровью — диссемина-ция. Из клеток опухоли, проникших в сосуды, образуются опухолевые эмболы. Их образование связано с агрегацией опухолевых клеток. В этом процессе обязательно участвуют тромбоциты.

III. Выход опухолевых клеток из сосудов в ткани и образование вторичных очагов (метастазов) — экстравазация. Для локализации метастазов имеют значение местонахождение первичной опухоли, путь метастазирования (лимфогенный или гематогенный), рецепторное взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием сосудов. Последним, в частности, объясняется факт специфической локализации метастазов некоторых опухолей (рака простаты в кости, бронхокарциномы в головной мозг и надпочечники, нейробластомы в печень и т.д.).

16.42. Как влияет опухоль на организм в целом? Почему развивается раковая кахексия?

Развитие злокачественной опухоли может проявляться тремя группами общих нарушений в организме.

I. Раковая кахексия — общее истощение. Характеризуется резким уменьшением массы тела, слабостью, отсутствием аппетита, анемией. Возникновение раковой кахексии объясняют следующими явлениями:

а) опухоль захватывает из крови большие количества глюкозы ("ловушка глюкозы"), в результате чего развивается гипогликемия и происходит энергетическое "обкрадывание" организма;

б) опухоль захватывает из крови большие количества аминокислот ('ловушка азота"). Происходит пластическое "обкрадывание" организма;

в) из погибающих опухолевых клеток в кровь поступают токсические продукты — токсогормоны. Они обусловливают явления общей интоксикации;

г) из опухолевых клетЬк выходит много недоокисленных продуктов — развивается негазовый ацидоз;

д) в результате выхода ферментов из погибших опухолевых клеток в кровь развивается ферментемия;

179

е) при локализации опухоли в пищеварительном канале нарушаются функции пищеварительной системы.

П. Общие проявления, связанные с местными изменениями тканей. К этой группе относятся образование язв, вторичные инфекции, кровотечения, болевой синдром.

III. Паранеопластические синдромы. Они часто сопровождают развитие опухолей, однако их патогенез и связь со злокачественным опухолевым ростом остаются не выясненными.

К этой группе относятся: а) эндокринопатии; б) гиперкальциемия; в) нервно-мышечный синдром (миастения, нарушения центральной и периферической нервной системы); г) дерматологические нарушения; д) поражения костей и суставов; е) сосудистые и гематологические нарушения (тромбозы, ане-Р Е.Кавецкий ^мия> лейкемоидная реакция).

(1899-1978) Большой вклад в изучение сложных механизмов

влияния опухоли на организм принадлежит Р.Е.Каве-.цкому — ученику А.А.Богомольца.

16.43. Какие факторы организма влияют на развитие злокачественных опухолей?

Развитие опухоли определяется не только свойствами самих опухолевых клеток, но и влиянием организма на этот процесс. Наибольшее значение имеют:

а) васкуляризация опухоли. Показано, что максимальная удаленность опухолевых клеток от просвета кровеносных сосудов не может быть больше 1-2 мм. Если расстояние превышает эту величину, клетки опухоли погибают.

В злокачественную опухоль, как правило, интенсивно прорастают кровеносные сосуды. Это связано с тем, что опухолевые клетки освобождают так называемый ангиогенетический фактор (ангиогенин), который стимулирует рост капилляров и размножение эндотелиальных клеток;

б) гормоны. Хотя опухолевый процесс является автономным, есть, однако, опухоли, которые проявляют высокую гормоночувствитель-ность. Это, в частности, рак молочной железы, матки, яичников, предстательной железы. Одни гормоны усиливают рост указанных опухолей, другие тормозят;

в) состояние механизмов противоопухолевой защиты организма.

180

16.44. Какие механизмы противоопухолевой защиты существуют в организме?

I. Механизмы естественной неспецифической резистентности организма к опухолям. Не имеют иммунологической специфичности и не требуют предварительной иммунизации. Они осуществляются следующими клетками:

а) NK-клетками (естественными киллерами). Это большие гранулярные лимфоциты, являющиеся разновидностью 0-лимфоцитов. Они распознают опухолевые клетки и уничтожают их;

б) LAK-клетками (лимфокин-активированными киллерами). Они, как и NK-клетки, осуществляют цитолиз опухолевых клеток;

в) макрофагами. Уничтожение клеток опухоли макрофагами осуществляется с помощью фагоцитоза и механизмов внеклеточной цито-токсичности.

Механизмы естественной неспецифической противоопухолевой защиты эффективны, если количество опухолевых клеток в организме не превышает 10³.

П. Реакции приобретенного (специфического) противоопухолевого иммунитета. Обусловлены специфическими опухолевыми антигенами и включают в себя как клеточные, связанные с функцией Т-лимфоцитов, так и гуморальные, связанные с образованием антител, иммунные реакции.

Указанные реакции эффективны, если количество клеток в опухоли составляет от 10³ до 10^fi. Если же их количество превышает 10^(|, то развивается состояние иммунологической депрессии и описанные выше механизмы противоопухолевой защиты подавляются.

16.45. Назовите основные патогенетические подходы к лечению опухолей.

1. Хирургическое удаление. 2. Лучевая терапия (использование радиоактивного облучения). 3. Химиотерапия. 4. Иммунотерапия. 5. Повышение неспецифической резистентности (например, введение БЦЖ).

17. НАРУШЕНИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА

17.1. Что такое доклеточные и внутриклеточные нарушения энергетического обмена?

Доклеточными называют расстройства энергетического обмена, связанные с нарушениями обеспечения клеток питательными веществами и кислородом. Это голодание и гипоксия.

При внутриклеточных расстройствах энергетического обмена доставка питательных веществ и кислорода не страдает, а нарушается их использование клетками.

17.2. Назовите причины нарушения снабжения клеток питательными веществами.

1. Полное отсутствие пищи или дефицит питательных веществ в ней.

2. Нарушение процессов пищеварения и всасывания.

3. Нарушение мобилизации питательных веществ из депо (например, поражения печени, расстройства нервно-гуморальной регуляции жирового обмена).

4. Нарушение транспорта питательных веществ кровью (общие и местные расстройства кровообращения).

5. Нарушение диффузии питательных веществ в тканях.

6. Потеря питательных веществ или их использование не по назначению (протеинурия, глюкозурия, ожоговая болезнь, злокачественные опухоли).

17.3. ^Какие нарушения химического состава крови свидетельствуют о нарушениях снабжения клеток питательными веществами?

1. Гипогликемия — уменьшение концентрации глюкозы в крови.

2. Гиполипацидемия и гиполипопротеинемия — уменьшение содержания в крови свободных жирных кислот и липопротеинов.

3. Гипопротеинемия и гипоаминоацидемия — уменьшение содержания белков и свободных аминокислот в крови.

17.4. Назовите причины внутриклеточных нарушений энергетического обмена.

1. Нарушение транспорта питательных веществ через клеточную мембрану (например, глюкозы при сахарном диабете).

2. Нарушения центральных внутриклеточных катаболических путей.

3. Расстройства процессов биологического окисления в митохондриях.

182

4. Разобщение процессов окисления и фосфорилирования.

5. Нарушение транспорта АТФ из митохондрий к местам использования.

6. Нарушение использования энергии АТФ.

17.5. Нарушения каких центральных внутриклеточных катаболических путей могут приводить к расстройствам энергообеспечения клеток?

1. Угнетение гликолиза.

1. Нарушения цикла Кребса.

3. Расстройства пентозного цикла.

4. Угнетение ^-окисления жирных кислот.

5. Нарушения процессов дезаминирования и окисления аминокислот.

17.6. Назовите основные причины нарушений центральных катаболических путей в клетках.

I. Уменьшение содержания витаминов и витаминоподобных веществ в клетках (витаминная недостаточность).

П. Приобретенное уменьшение активности ферментов: а) уменьшение активности отдельных молекул ферментов (действие метаболических ядов); б) уменьшение количества молекул ферментов (расстройства белоксинтетической функции клеток).

III. Наследственно обусловленные энзимопатии. Описаны многочисленные генетические дефекты ферментов гликолиза, пентозного цикла, катаболических превращений аминокислот. Сегодня не известны какие-либо энзимопатии, затрагивающие цикл Кребса и р-окисление жирных кислот.

IV. Дефицит АТФ. АТФ используется клеткой для активации субстратов, которые поступают в центральные катаболические пути (например, фосфорилирование глюкозы и фруктозо-6-фосфата, активация жирных кислот). Дефицит АТФ создает "порочный круг" — он нарушает катаболические превращения питательных веществ, что ведет к нарушению ресинтеза АТФ. Это, в свою очередь, усугубляет дефицит макроэргических соединений.

17.7. Какие причины могут вызывать развитие витаминной недостаточности в клетках?

Развитие витаминной недостаточности в клетках вызывают:

а) гипо- и авитаминозы;

б) нарушение транспорта витаминов в клетку;

в) нарушения превращения витаминов в коферменты;

г) нарушения образования холоферментов — комплексов кофер-мептов с апоферментами.

183

17.8 Назовите основные причины нарушения биологического окисления в митохондриях клеток.

1. Дефицит коферментов: НАД, ФМН, убихинона.

2. Дефицит микроэлементов: Fe (входит в состав железо-серных центров НАДН-дегидрогеназного комплекса и цитохромов) и Си (входит в состав цитохромоксидазы).

3. Блокада транспорта электронов по дыхательной цепи (действие ядов — ротенона, антимицина А, амитала, цианидов, оксида углерода (II), сероводорода; рис. 58).

4. Нарушение акцепторного контроля дыхания (АДФ не контролирует скорость транспорта электронов по дыхательной цепи).

Рис.58. Блокада транспорта электронов по дыхательной цепи

17.9. Что такое разобщение окисления и фосфорилирования? Каковы его механизмы?

Разобщение окисления и фосфорилирования -это состояние, при котором энергия, освобождающаяся в процессе транспорта электронов по дыхательной цепи, не способна аккумулироваться в макроэргических связях АТФ и поэтому выделяется в виде теплоты.

Для этого состояния характерны уменьшение ресинтеза АТФ и увеличение потребления кислорода клетками.

В основе разобщения окисления и фосфорилирования могут лежать следующие механизмы:

а) уменьшение градиента концентраций ионов водорода между матриксом митохондрий и цитоплазмой;

б) уменьшение трансмембранного электрического потенциала на внутренней митохондриальной мембране;

в) нарушения АТФ-синтетазного ферментного комплекса;

г) использование энергии градиента концентраций ионов водорода не на синтез АТФ, а на другие цели (транспорт ионов кальция из цитоплазмы в митохондрии, транспорт фосфата, АДФ, АТФ и др.).

184

17.10. При нарушении каких биохимических реакций уменьшается ресинтез АТФ в клетках?

Образование АТФ в клетках уменьшается при угнетении: а) гликолитического (субстратного) фосфорилирования:

в) креатинкиназной реакции:

Креатинкиназа Креатинфосфат + АДФ— —>• Креатин + АТФ;

г) аденилаткиназной реакции:

Аденилаткиназа АДФ + АДФ---------------------> АТФ + АМФ;

д) нуклеозиддифосфокиназной реакции:

Нуклеозидди-ГГФ (УТФ, ЦТФ) + АДФ--------------------> ГДФ (УДФ, ЦДФ) + АТФ.

фосфокиназа

17.11. Какие последствия для клетки вызывает дефицит АТФ?

Дефицит АТФ в клетке приводит к:

1. Нарушению механической работы — сокращения контрактиль-ных структур клеток. Это проявляется расстройствами элементарных клеточных функций: сокращения, миграции, экзо- и эндоцитоза, клеточного деления, движения ресничек, жгутиков (рис. 59).

2. Нарушению осмотической работы ~ процессов активного транспорта ионов. При дефиците АТФ страдают механизмы как первичного, так и вторичного активного транспорта: натрий-калиевый и кальциевый насосы, натрий-кальциевый и натрий-водородный обменные механизмы. Это вызывает нарушения внутриклеточного гомеостаза и повреждение клеток.

3. Нарушению химической работы — биосинтеза веществ. Следствием этого является нарушение самообновления и самовоспроизведе-

185

ния клеток, механизмов их долговременной адаптации к действию факторов окружающей среды. В конечном итоге происходит медленная гибель клеток.

4. Нарушению реакций клеточного метаболизма.

Рис.59. Пути использования АТФ в клетках

17.12. Какие нарушения метаболизма в клетках могут быть связаны с первичным дефицитом А ТФ?

В условиях дефицита АТФ нарушаются не только реакции биосинтеза веществ (анаболизм), но и реакции их расщепления (катаболизм).

Это связано с тем, что при дефиците АТФ непосредственно нарушаются: а) активация субстратов (фосфорилирование) и вовлечение их в катаболические пути (гликолиз, (3-окисление); б) активация многих ферментов, осуществляемая протеинкиназами; в) образование циклического АМФ.

17.13. Приведите примеры "порочных кругов" в развитии энергодефицитного состояния клеток.

Уменьшение содержания АТФ в клетке приводит к угнетению функции Са-насосов, вследствие чего увеличивается концентрация ионов кальция в цитоплазме. Это вызывает разобщение окисления и фосфори-лирования — в результате дефицит АТФ возрастает (см. разд. 11).

Недостаточность АТФ в клетке является причиной нарушений ее белоксинтетических функций. Страдает синтез всех белков, в том чис-

186

ie и белков-ферментов. Это ведет к нарушению катаболических превращений питательных веществ в клетке и процессов биологического окисления — дефицит АТФ увеличивается (рис. 60).

Недостаточность АТФ

Угнетение процессов биологического окисления

Рис.60. Один из "порочных кругов" в развитии энергодефицитного состояния клетки

17.14. Что такое основной обмен?

Основной обмен— это минимальные энергетические затраты организма, определяемые утром в состоянии полного покоя, натощак (через 12-14 ч после последнего приема пищи), в условиях температурного комфорта (t = 18-20°С, влажность воздуха — 60~80%, скорость его движения — 0,1-0,2 м/с).

17.15. Какие внешние и внутренние факторы влияют на величину основного обмена?

Внешние факторы: а) климатические условия; б) время суток; в) высота над уровнем моря; г) характер питания; д) характер производственной деятельности.

Внутренние факторы: а) рост и масса тела; б) площадь поверхности тела; в) возраст; г) пол.

17.16. Приведите примеры увеличения и уменьшения основного обмена в условиях патологии.

Увеличение основного обмена характерно для гиперфункции щитовидной железы, аденогипофиза, половых желез.

Уменьшение основного обмена регистрируется при гипофункции щитовидной железы, аденогипофиза, половых желез; при хронической недостаточности коры надпочечников при голодании.

187

18. ГОЛОДАНИЕ

18.1. Дайте определение понятия "голодание".

Голодание — это типический патологический процесс, возникающий вследствие полного отсутствия пищи или недостаточного поступления в организм питательных веществ, а также в условиях резкого нарушения состава пищи и ее усвоения.

18.2. Как классифицируют голодание?

По происхождению выделяют физиологическое, патологическое и лечебное голодание. Физиологическое голодание характерно для некоторых видов животных во время зимней (сурки, суслики) или летней (пресмыкающиеся) спячки.

В зависимости от содержания выделяют следующие виды голодания.

1. Полное голодание: а) с употреблением воды; б) без употребления воды (абсолютное).

2. Неполное голодание (недоедание).

3. Частичное голодание (качественное).

18.3. На какие периоды делят патогенез полного голодания с употреблением воды?

I. Период неэкономной траты энергии. II. Период максимального приспособления. III. Терминальный период.

18.4. Чем характеризуется период неэкономной траты энергии!

Его продолжительность — 2-4 сут. Характерно сильное чувство голода, обусловленное возбуждением пищевого центра. При полном голодании оно продолжается до 5-ти сут, а потом исчезает. Происходит быстрое падение массы тела (исхудание). Основным источником энергии в этот период являются углеводы, о чем свидетельствует величина дыхательного коэффициента, равная 1,0. Возникает гипогликемия, которая усиливает выделение глюкокортикоидов корой надпочечников. Следствием этого являются усиление катаболизма белков в периферических тканях, в частности мышечной, и активация глюконеоге-неза в печени.

Основной обмен сначала несколько увеличивается, а затем постепенно уменьшается и становится на 10-20% меньше исходного. Развивается отрицательный азотистый баланс.

18.5. Что характерно для второго периода голодания — пе-риода максимального приспособления?

Средняя его продолжительность — 40-50 сут. Темпы уменьшения

188

массы тела замедляются и составляют 0,5-1% в сутки. Чувство голода исчезает. Основным источником энергии являются жиры, о чем свидетельствует величина дыхательного коэффициента, равная 0,7.

Гипогликемия увеличивает поступление в кровь липолитических гормонов (адреналина, глюкокортикоидов, глюкагона). Вследствие этого происходит мобилизация жира из депо — развивается гиперлипаци-демия. Она, в свою очередь, является причиной усиленного образования кетоновых тел в печени. Возникающая кетонемия может приводить к негазовому ацидозу.

Основной обмен в этот период на 10-20% ниже исходного уровня. Азотистый баланс отрицательный.

18.6. Каковы потери в массе разных органов и тканей во втором периоде голодания?

Потеря массы во втором периоде голодания составляет: жировая ткань — 97%, селезенка — 60%, печень — 54%, семенники — 40%, мышцы — 31%, кровь — 26%, почки — 26%, нервная система — 4%, сердце — 3,6%.

18.7. Дайте характеристику третьего периода голодания. Этот период называют терминальным, потому что он предшествует смерти. Его продолжительность — 2-3 сут. Происходит интенсивный' распад тканей, развивается интоксикация. Основным источником энергии являются белки, о чем свидетельствует величина дыхательного коэффициента, равная 0,8. Увеличивается выделение с мочой азота, калия, фосфатов (признаки деструкции клеток и тканевых белков).

Смерть наступает при уменьшении массы тела до 50% от исходной.

18.8. Какие факторы определяют максимально возможную продолжительность полного голодания с употреблением воды?

I. Эндогенные факторы: а) вид животного; б) возраст; в) пол;

г) количество и качество жировых и белковых резервов организма;

д) общее функциональное состояние организма; е) мышечная работа.

Все указанные факторы влияют на продолжительность голодания, изменяя величину основного обмена. Чем выше уровень основного обмена, тем меньше продолжительность голодания, и наоборот.

П. Экзогенные факторы. Это факторы внешней среды, которые увеличивают энергозатраты организма. К ним относятся: а) низкая температура окружающей среды; б) высокая влажность воздуха; в) большая скорость движения воздуха.

189

18 9. Как рассчитать максимально возможную продолжительность полного голодания с употреблением воды?

Для такого расчета нужно помнить, что, во-первых, взрослый организм погибает при потере 50% исходной массы тела и, во-вторых, потеря массы во втором, самом продолжительном периоде голодания составляет 0,5-1% в сутки.

Так, если исходная масса тела равна 70 кг, то смерть наступает при потере 35 кг. При условии, что в сутки теряется 0,5% исходной массы (0,35 кг), максимально возможная продолжительность II периода, а следовательно и голодания в целом, составляет 100 дней.

18 10. Что такое абсолютное голодание? В чем его особенность?

Абсолютным называют полное голодание без употребления воды. Его продолжительность в 2-3 раза меньше, чем продолжительность полного голодания с водой.

При абсолютном голодании происходит усиленное расщепление жиров для образования эндогенной (оксидационной воды), в результате чего быстро развивается кетонемия и негазовый ацидоз. Тяжесть протекания абсолютного голодания обусловлена также накоплением большого количества конечных продуктов обмена и других токсических продуктов, для выведения которых из организма нужна вода.

18 11. Назовите особенности неполного голодания.

Неполное голодание (энергетическая недостаточность) развивается, когда энергетическая ценность пищи не удовлетворяет энергетические потребности организма.

Неполное голодание от полного отличают следующие особенности: ^/продолжительность (неполное голодание может длиться месяцы, годы); 2) более выраженные деструктивные изменения в тканях;

3) более значительное уменьшение основного обмена (на 30-40%);

4) развитие выраженных отеков вследствие уменьшения содержания белков в плазме крови; 5) большого падения массы тела не происходит из-за задержки жидкости в организме; 6) восстановить жизнедеятельность систем организма после неполного голодания намного труднее.

1812. Что такое белково-энергетическая недостаточность? Приведите примеры.

Белково-энергетическая недостаточность - это состояние, возникающее как результат сочетания неполного и качественного белкового голодания.

Примерами являются:

190

а) алиментарная дистрофия. Описана в осажденном Ленинграде во время второй мировой войны. В ее патогенезе кроме белковой и энергетической недостаточности имеют значение и дополнительные факторы: холод, физическое утомление, нервно-психическое напряжение;

б) алиментарный маразм. Развивается у детей до одного года жизни. На первое место выступает энергетическая недостаточность;

в) квашиоркор. Развивается у детей в возрасте 3-6 лет. Главным в патогенезе является белковая недостаточность. Энергетический дефицит компенсируется избыточным потреблением углеводов.

18 13. Какими клиническими синдромами проявляется белково-энергетическая недостаточность?

I. Недостаточное поступление в организм белков приводит к нарушению белоксинтетической функции печени. Это является причиной гипопротеинемии, которая, в свою очередь, обусловливает развитие онкотических отеков.

II. Энергетическая недостаточность является причиной уменьшения основного обмена. Это проявляется снижением температуры тела (гипотермией).

III. Атрофические синдромы. Их развитие связано с нарушениями пластического и энергетического обеспечения клеток.

18 14. Какими нарушениями физиологических функций проявляются строфические изменения в органах и тканях при белково-энергетической недостаточности?

Атрофические изменения развиваются во всех тканях, органах и системах организма.

Проявлением атрофических изменений в ЦНС является замедление умственного развития, в пищеварительной системе — расстройства всасывания и диарея, в сердечно-сосудистой системе — гипотензия, в иммунной системе — уменьшение синтеза антител и повышение чувствительности к инфекциям, в красном костном мозге - развитие анемии, в скелетных мышцах — гиподинамия и мышечная слабость, в костях — задержка роста скелета.

18 15. Что такое частичное (качественное) голодание? Назовите его виды.

Частичным (качественным) голоданием называют недостаточное поступление с пищей одного или нескольких питательных веществ при нормальной энергетической ценности пищи.

Видами частичного голодания являются белковое, жировое, углеводное, витаминное, минеральное, водное голодание.

191

19. ГИПОКСИЯ

19.1. Дайте определение понятия "гипоксия".

Гипоксия (кислородное голодание)- это типический патологический процесс, возникающий вследствие недостаточного снабжения тканей кислородом или в результате нарушения его использования клетками.

19.2. Как классифицируют кислородное голодание?

I. Этиологическая классификация: а) гипоксическая (экзогенная); б) дыхательная (респираторная); в) сердечно-сосудистая (циркулятор-ная); г) кровяная (гемическая); д) тканевая (гистотоксическая) гипоксия.

II. По темпам развития и длительности выделяют: а) молниеносную; б) острую; в) подострую и г) хроническую гипоксию.

III. В зависимости от распространенности процесса гипоксия может быть общей и местной.

19.3. В каких биохимических процессах, протекающих в организме, используется кислород?

I. Тканевое (клеточное) дыхание. Осуществляется в митохондриях клеток при участии дегидрогеназ и других компонентов дыхательной цепи, обеспечивающих транспорт электронов от субстрата на кислород. Основная функция тканевого дыхания — извлечение энергии питательных веществ и аккумулирование ее в макроэргических связях АТФ (окислительное фосфорилирование).

На эти процессы клетками используется не менее 90% поглощаемого кислорода.

II. Микросомальное окисление. Осуществляется в эндоплазмати-ческом ретикулуме клеток. Особенно интенсивно протекает в печени и некоторых эндокринных железах (надпочечниках, половых железах).

Катализаторами микросомального окисления являются ферменты оксигеназы, которые присоединяют кислород непосредственно к субстрату. В зависимости от количества присоединяемых атомов кислорода различают монооксигеназы и диоксигеназы. Первые обеспечивают реакции гидроксилирования (образование стероидных гормонов, превращение пролина в оксипролин), вторые — реакции детоксикации в печени.

III. Пероксидгенерирующие реакции. Осуществляются в перок-сисомах, а также в гранулах нейтрофилов и макрофагов. Их катализаторами являются ферменты оксидазы, обеспечивающие образование гидропероксидов целого ряда соединений и пероксида водорода.

192

Указанные процессы имеют значение в катаболизме некоторых ' медшкчгий (аминокислот, пуринов), а в лейкоцитах являются одним и i механизмов бактерицидности.

IV. Пероксидное окисление липидов (см. разд. 11). В норме ин-м-пснвность этого процесса незначительна. Он существенно активизируется при повреждении клеток.

19.4. Какие механизмы могут лежать в основе уменьшения напряжения кислорода в тканях?

1. Уменьшение доставки кислорода кровью.

2. Нарушение диффузии кислорода от кровеносных капилляров к клеткам.

3. Усиленное использование кислорода клетками.

19.5. Назовите причины уменьшения доставки кислорода кровью.

Доставка О₂ = С_О; Q,

где С_0г — содержание кислорода в артериальной крови; Q — объемная скорость кровотока.

Причинами нарушения доставки кислорода кровью могут быть:

а) уменьшение содержания кислорода в артериальной крови;

б) уменьшение объемной скорости кровотока в ткани (нарушение кровоснабжения);

в) нарушение отдачи кислорода гемоглобином (нарушение диссоциации оксигемоглобина).

19.6. Чем может быть обусловлено уменьшение содержания кислорода в артериальной крови?

C_0i = 1,34 [НЬ] 5_0г ,

где С_0г — содержание кислорода в артериальной крови; [НЬ] — концентрация гемоглобина в крови; 5_0г— насыщение гемоглобина кисло-родом; 1,34 — число Хюфнера.

Причиной уменьшения содержания кислорода в артериальной крови могут быть:

а) уменьшение концентрации гемоглобина, способного связывать кислород (уменьшение кислородной емкости крови). Это может быть

обусловлено либо анемией (уменьшается общее содержание гемогло-бина). либо инактивацией гемоглобина;

б) уменьшение насыщения гемоглобина кислородом. Закономерно возникает при уменьшении напряжения кислорода в артериальной крови ниже 60 мм рт.ст.

193

19.7. Какие изменения могут уменьшать объемную скорость кровотока в тканях и приводить к гипоксии?

Поскольку

Q~(P - Р )//?,

^v арт вен''

где Q — объемная скорость кровотока; Р_Л - артериальное давление в начале, а Р_кп венозное давление в конце перфузируемой области; (^.рт ~ ^в™) ~ псрфузионнос давление; R - гсмодинамичсскос сопротивление, то уменьшение кровоснабжения тканей может быть обусловлено следующими группами причин.

I. Уменьшение перфузионного давления в сосудах органа или ткани: а) уменьшение артериального давления; б) увеличение венозного давления.

II. Увеличение гсмодинамичсского сопротивления сосудов данной области: а) сужение сосудов; б) повышение нязкопи кропи.

19.8. Какие факторы вызывают сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина ?

Кривая диссоциации оксигемоглобина отражает зависимость между напряжением кислорода и артериальной крови и насыщением гемоглобина кислородом (рис. G1).

Сдниг рассматриваемой кривой влево происходит при: а) снижении температуры; б) алкалозе; в) гииокаинии; г) уменьшении в эритроцитах содержания 2,3-дифосфоглицерата; д) отравлениях оксидом углерода (II); е) появлении наследственно обусловленных патологических форм гемоглобина, которые не отдают кислород тканям.

При сдвиге кривой влево гемоглобин легче присоединяет кислород в капиллярах легких, но хуже отдает его тканям.

Причиной сдвига кривой диссоциации оксигемоглобина вправо могут быть: а) повышение температуры; б) ацидоз; и) гинеркашшя: г) увеличение содержания в эритроцитах 2,3-дифосфоглицсрата. Влияние ацидоза и гиперкапнии на диссоциацию оксигемоглобина известно как эффект Бора.

При сдвиге кривой вправо гемоглобин хуже присоединяет кислород в капиллярах легких, по лучше отдает его тканям. С этим, и чает-

194

мости, связано защитно-компенсаторное значение эффекта Бора при кислородном голодании.

19.9. Какие факторы вызывают нарушение диффузии кислорода в тканях?

В соответствии с законом Фика

т = ЪЧ(Р _ Р \/1

III КJ\l . £ г.)/ I,

где т — количество диффундируемого газа (диффузионный поток); k — коэффициент диффузии; S — общая площадь поверхности, через которую осуществляется диффузия; / — расстояние диффузии; (Р_{ --Р ) — разность между напряжением О₂ в капиллярах и клетках.

Отсюда, причинами нарушения диффузии кислорода в тканях могут быть:

1) уменьшение коэффициента диффузии кислорода (например, при отложениях в ткани липидов, гиалина, амилоида, солей кальция);

2) уменьшение общей площади поверхности кровеносных капилляров при уменьшении их количества;

3) увеличение диффузионного расстояния (например, при отеке);

4) уменьшение напряжения кислорода в капиллярах;

5) увеличение напряжения кислорода в клетках.

19.10. Что такое гипоксия нагрузки?

Гипоксия нагрузки— это кислородное голодание, возникающее при увеличении функциональной нагрузки. Оно связано с усиленным использованием кислорода клетками. При этом доставка кислорода тканям может возрастать.

Если все же доставка кислорода не покрывает его усиленное использование клетками, напряжение кислорода в тканях падает и развивается гипоксия.

19.11. Что такое гипоксическая гипоксия? Когда она возникает.

Гипоксической (экзогенной) называют гипоксию, причиной которой является уменьшение парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе.

Гипоксическая гипоксия может наступать при: а) снижении атмосферного давления (при подъеме на высоту в горы); б) уменьшении содержания кислорода во вдыхаемом воздухе (работа в шахтах, неисправность систем кислородного обеспечения в летательных аппаратах, на подводных лодках, в скафандрах).

195

19.12. Назовите патогенетические факторы развития горной болезни.

Горная болезнь возникает при подъеме неадаптированного организма в горы. Она является примером подострой и хронической гипоксии.

Ведущее значение в патогенезе горной болезни имеет уменьшение парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе (гипоксичес-кая гипоксия).

Кроме того, при подъеме в горы патогенное действие оказывают и другие факторы, в частности, уменьшение собственно атмосферного давления (синдром декомпрессии), солнечная радиация, понижение температуры внешней среды, сухость вдыхаемого воздуха, увеличение физической нагрузки.

19.13. Какие зоны выделяют при подъеме в горы с учетом признаков развивающейся гипоксии?

I. Нейтральная зона (высота от 0 до 2000 м над уровнем моря). Функции организма не страдают.

II. Зона полной компенсации (высота от 2000 до 4000 м над уровнем моря). Отмечается увеличение частоты пульса, дыхания, повышение артериального давления. В то же время уменьшается физическая и умственная работоспособность, развивается эйфория, нарушается тонкая координация движений, ослабляется внимание.

III. Зона неполной компенсации (высота от 4000 до 6000 м над уровнем моря). Развиваются тяжелые, но обратимые изменения. Тахикардия сменяется брадикардией, падает артериальное давление, дыхание становится частым и поверхностным, иногда развивается дыхание Чейна-Стокса, характерны сонливость, вялость, тошнота.

,IV. Критическая зона (свыше 7000 м над уровнем моря). Развиваются необратимые изменения и смерть. Артериальное давление падает до 0, пульс становится нитевидным, появляется терминальное дыхание, человек теряет сознание, развиваются судороги и наступает смерть.

19.14. Что такое высотная болезнь?

Высотная болезнь— это острая или молниеносная форма гипоксической гипоксии, которая возникает во время высотных полетов в летательных аппаратах с кабинами открытого типа или при нарушении герметичности кабин закрытого типа.

19.15. Какие изменения показателей газового состояния крови характерны для гипоксической гипоксии?

Уменьшение рО₂ и рСО₂ артериальной крови, развитие газового алкалоза.

196

19.16. Что такое дыхательная гипоксия?

Дыхательная гипоксия- это кислородное голодание, причиной которого является недостаточность внешнего дыхания. Причины ее развития см. разд. 29.

19.17. Какие изменения показателей газового состояния крови характерны для дыхательной гипоксии?

Уменьшение рО₂ и увеличение рСО₂ артериальной крови, развитие газового ацидоза.

19.18. Что такое циркуляторная гипоксия?

Циркуляторная гипоксия— это кислородное голодание, причиной которого являются расстройства общей гемодинамики или нарушения местного кровообращения.

В основе нарушений системного кровообращения могут лежать недостаточность сердца и недостаточность сосудов (шок, коллапс).

К местной гипоксии приводят ишемия, тромбоз, эмболия, венозная гиперемия.

В зависимости от механизмов развития некоторые авторы выделяют две формы циркуляторной гипоксии: ишемическую и застойную.

19.19. Какие изменения показателей газового состояния крови характерны для циркуляторной гипоксии?

Увеличение артериовенозной разности по кислороду за счет более полного извлечения его из артериальной крови.

19.20. Что такое кровяная (гемическая) гипоксия? Назовите ее виды.

Кровяная (гемическая) гипоксия— это кислородное голодание, которое возникает вследствие уменьшения кислородной емкости крови.

Выделяют две формы кровяной гипоксии: а) анемическую — возникает как следствие анемии (см. разд. 26); б) гипоксию, связанную с инактивацией гемоглобина.

19.21. Назовите формы инактивированного гемоглобина.

1. Карбоксигемоглобин — продукт взаимодействия гемоглобина с оксидом углерода (II) (угарным газом, СО).

2. Метгемоглобин — гемоглобин, в котором железо пребывает в окисленном, трехвалентном состоянии.

3. Сулъфгемоглобин — соединение гемоглобина с сероводородом.

197

19.22. Какие механизмы обусловливают развитие нарушений в организме при отравлении оксидом углерода (II)?

В патогенезе нарушений, вызванных оксидом углерода (II), имеют значение следующие факторы:

а) инактивация гемоглобина, которая уменьшает кислородную емкость крови, — развивается кровяная гипоксия',

б) сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево — даже тот гемоглобин, который не претерпел инактивации, плохо отдает кислород тканям;

в) связывание оксида углерода (II) с железом других гемсодер-жащих белков, в частности, цитохромов — развивается тканевая гипоксия.

19.23. Какие факторы могут вызывать образование мет гемоглобина и, следовательно, развитие кровяной гипоксии?

Причинами образования метгемоглобина являются:

1) экзогенные вещества-окислители (метгемоглобинообразовате-ли). К ним относятся: а) нитросоединения (оксид азота (II), нитриты, нитраты); б) аминосоединения (анилин, фенилгидразин); в) окислители (хлораты, перманганаты, хиноны); г) окислительно-восстановительные красители (метиленовый синий в высоких концентрациях); д) лекарственные препараты (нитроглицерин, амилнитрит, сульфаниламиды, барбитураты);

2) недостаточность антиоксидантных систем эритроцитов, восстанавливающих метгемоглобин. Это наблюдается при нарушениях пентоз-ного цикла и глутатионредуктазы. Описан генетически обусловленный дефект фермента — НАДФ-зависимой метгемоглобинредуктазы.

19.24. Какие изменения показателей газового состояния крови характерны для кровяной гипоксии?

Уменьшение кислородной емкости крови.

19.25. Что такое тканевая гипоксия?

Тканевая гипоксия— это кислородное голодание, возникающее в результате нарушения утилизации кислорода клетками.

В ее основе лежат два типа нарушений: а) угнетение биологического окисления; б) разобщение окисления и фосфорилирования (см. разд. 17).

19.26. Какие изменения показателей газового состояния крови характерны для тканевой гипоксии?

Уменьшение артериовенозной разности по кислороду и увеличение рО₂ венозной крови.

198

19.27. Дайте сравнительную характеристику основных показателей газового состояния крови при разных видах гипоксии.

рО₂ — напряжение кислорода в артериальной крови; рСО₂ — напряжение углекислого газа в артериальной крови; AV-разность — арте-риовенозная разность по кислороду; КЕК — кислородная емкость крови; КОС — кислотно-основное состояние.

19.28. На какие группы можно разделить все защитно-компенсаторные реакции, возникающие при гипоксии?

I. Реакции, направленные на увеличение доставки кислорода кровью.

II. Местные (тканевые) реакции, направленные на улучшение обеспечения клеток кислородом.

III. Реакции в системах утилизации кислорода.

19.29. Назовите защитно-компенсаторные реакции организма, направленные на увеличение доставки кислорода тканям.

1. Реакции внешнего дыхания. Направлены на увеличение рО₂ артериальной крови, поэтому могут быть эффективными только при ги-поксической и дыхательной гипоксии. Они проявляются: а) увеличением глубины дыхания; б) увеличением частоты дыхания; в) мобилизацией резервных альвеол. Комплекс указанных изменений получил название гипервентиляции.

2. Реакции системы кровообращения. Направлены на увеличение кровоснабжения тканей и являются эффективными при всех видах гипоксии, кроме тканевой. К этим реакциям относятся: а) увеличение минутного объема крови за счет увеличения силы и частоты сердечных сокращений; б) повышение артериального давления; в) перераспределение кровотока — уменьшение кровотока в коже, скелетных мышцах, органах брюшной полости и увеличение — в сердце и головном мозге.

199

3. Реакции системы крови. Направлены на увеличение кислородной емкости крови и проявляются увеличением количества эритроцитов и концентрации гемоглобина в периферической крови. Это достигается за счет: а) выхода дополнительного количества эритроцитов из депо; б) активации эритропоэза (при гипоксии усиливается образование почечных эритропоэтинов).

Кроме того, защитное значение имеет сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо — эффект Бора (см. вопр. 19.8).

19.30. Какие нежелательные последствия может иметь гипервентиляция при гипоксической гипоксии?

Возникающая гипервентиляция ведет к уменьшению рСО₂ артериальной крови — гипокапнии. Это имеет ряд отрицательных последствий: а) происходит торможение дыхательного центра; б) развивается газовый алкалоз; в) наступает спазм мозговых и венечных сосудов; г) кривая диссоциации оксигемоглобина смещается влево - кровь плохо отдает кислород тканям.

19.31. Назовите местные (тканевые) реакции, направленные на улучшение обеспечения клеток кислородом в условиях гипоксии.

1. Усиление местного кровотока - артериальная гиперемия. Развивается как следствие непосредственного влияния уменьшения рО₂ на гладкие мышцы сосудов и действия на сосуды вазоактивных метаболитов (аденозина, молочной кислоты, ионов калия и водорода и др.).

2. Увеличение количества функционирующих капилляров. В результате этого уменьшается расстояние диффузии кислорода и увели-чивает/ся общая площадь диффузионной поверхности.

3. Повышение содержания в клетках миоглобина, который в мышцах является внутриклеточным депо кислорода.

19.32. Назовите защитно-компенсаторные реакции в системах утилизации кислорода при гипоксии.

1. Снижение функциональной активности клеток, вследствие чего уменьшается их потребность в кислороде.

2. Увеличение количества дыхательных ферментов и митохондрий в клетках.

3. Увеличение сродства цитохромоксидазы с кислородом.

4. Повышение степени сопряжения окисления и фосфорилирова-ния до максимально возможной величины, равной 3.

5. Активация гликолиза.

200

19.33. При каких значениях напряжения кислорода в тканях начинает уменьшаться образование АТФ в клетках?

При уменьшении рО₂ в тканях ниже 30 мм рт.ст. снижается интенсивность потребления кислорода клетками, а следовательно, падает интенсивность образования АТФ.

"Критическое" напряжение О₂ в митохондриях — 0,1-1 мм рт.ст. При уменьшении рО₂ ниже этой величины цитохромоксидаза не способна передавать электроны на кислород — тканевое дыхание полностью прекращается.

19.34. Какие механизмы составляют основу гипоксического повреждения клеток?

I. Гипоксия, вызывая дефицит АТФ в клетках, приводит к нарушению работы ионных насосов. Следствием этого является увеличение концентрации ионов кальция и натрия в цитоплазме, что включает кальциевые и электролитно -осмотические механизмы повреждения клетки (см. разд. 11).

П. При гипоксии происходит активация анаэробного гликолиза. Это приводит к накоплению молочной кислоты и развитию внутриклеточного ацидоза. Как следствие, включаются ацидотические механизмы повреждения клетки (см. разд. 11).

III. При значительном дефиците кислорода компоненты дыхательной цепи пребывают в восстановленном состоянии. Они "сбрасывают" свои электроны непосредственно на молекулы оставшегося кислорода, минуя дыхательную цепь. Это ведет к одноэлектронному восстановлению кислорода и образованию супероксидных радикалов -активируются реакции свободнорадикального окисления. Результатом является инициация пероксидного окисления липидов (ПОЛ) и включение "липидной триады" повреждения клеток (см. разд. 11).

19.35. От каких факторов зависит чувствительность клеток к гипоксии?

Существует закономерность: чем выше интенсивность потребления кислорода клетками, тем выше их чувствительность к кислородному голоданию.

Поскольку потребление кислорода определяется энергетическими потребностями, а последние — функциональной активностью клеток, становится понятным, почему головной мозг, сердце, печень, почки очень чувствительны, а кости, хрящи, сухожилия резистентны к гипоксии.

Кроме того, чувствительность к гипоксии зависит от скорости окислительных процессов в организме и от температуры тела. При

201

уменьшении температуры чувствительность тканей к кислородному голоданию падает. Это обстоятельство используют в медицине при проведении длительных операций на сердце (искусственная гипотермия).

19.36. Какие периоды характерны для острой гипоксии клеток?

I. Латентный период. Длится несколько секунд. Клетки функционируют нормально.

II. Период нарушения функций. Продолжается до полного прекращения функций органа, ткани.

III. Период оживления. Охватывает время от момента полного прекращения функции до начала развития необратимых структурных изменений.

IV. Период необратимого повреждения клеток. Продолжается до гибели клеток.

15.57. Какова динамика изменений в ЦНС при острой гипоксии?

Головной мозг является "критическим органом" при острой гипоксии. Это означает, что гипоксическое повреждение структур ЦНС, развиваясь очень быстро, приводит к смерти организма, несмотря на то, что другие органы и ткани еще какое-то время сохраняют свою жизнеспособность.

Латентный период острой гипоксии для ЦНС составляет 4 с. Через 8-12 с после полного прекращения снабжения головного мозга кислородом функции ЦНС прекращаются и человек теряет сознание. Через 20-30 с исчезает спонтанная электрическая активность коры головного мозга (на электроэнцефалограмме — изоэлектрическая линия). Предел оживления головного мозга составляет 8-10 мин. В то же время предел оживления организма в целом — 4-5 мин после остановки сердца. Это объясняется тем, что после восстановления работы сердца необходимо еще 4-5 мин, чтобы создать артериальное давление, достаточное для кровоснабжения мозга.

20. НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

20.1. Назовите основные причины нарушений углеводного обмена.

1. Нарушения переваривания углеводов и их всасывания в кишках (см. разд. 30).

2. Нарушения углеводной функции печени (см. разд. 31).

3. Нарушение катаболизма глюкозы в периферических клетках (см. разд. 17).

4. Нарушения нейрогормональной регуляции углеводного обмена.

20.2. Какие гормоны принимают участие в регуляции углеводного обмена?

Гормоны, принимающие участие в регуляции углеводного обмена, разделяют на две группы: инсулин и контринсулярные гормоны.

Контринсулярными называют гормоны, которые по своим биологическим эффектам являются антагонистами инсулина. К ним относятся адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды, соматотропный гормон.

20.3. На какие органы и ткани действует инсулин?

В зависимости от чувствительности к инсулину все структуры организма делят на три группы.

I. Абсолютно зависимые от инсулина. К ним относятся печень, мышцы (скелетные, миокард), жировая ткань.

II. Абсолютно нечувствительные. Это головной мозг, мозговое вещество надпочечников, эритроциты, семенники.

III. Относительно чувствительные (все остальные органы и ткани).

20.4. Назовите основные биологические эффекты инсулина.

1. Гипогликемическое действие. Инсулин уменьшает содержание глюкозы в крови за счет:

а) угнетения процессов, обеспечивающих выход глюкозы из печени в кровь (гликогенолиза и глюконеогенеза);

б) усиленного использования глюкозы инсулинозависимыми тканями (мышечной, жировой).

2. Анаболическое действие. Инсулин стимулирует липогенез в жировой ткани, гликогенез в печени и биосинтез белков в мышцах.

3. Митогенное действие. В больших дозах инсулин стимулирует пролиферацию клеток in vitro и in vivo.

В зависимости от скорости возникновения эффекты инсулина разделяют на:

203

а) очень быстрые (возникают на протяжении секунд) — изменение мембранного транспорта глюкозы, ионов;

б) быстрые (продолжаются минуты) — аллостерическая активация анаболических ферментов и торможение ферментов катаболизма;

в) медленные (продолжаются от нескольких минут до нескольких часов) -• индукция синтеза анаболических ферментов и репрессия синтеза ферментов катаболизма;

г) очень медленные (от нескольких часов до нескольких суток) -митогенное действие.

20.5. Какие изменения углеводного обмена вызывает адреналин?

Под действием адреналина увеличивается содержание глюкозы в крови. В основе этого эффекта лежат следующие механизмы:

а) активация гликогенолиза в печени. Она связана с активацией аденилатциклазной системы гепатоцитов и образованием, в конечном итоге, активной формы фосфорилазы;

б) активация гликогенолиза в мышцах с последующей активацией глюконеогенеза в печени. При этом молочная кислота, освобождающаяся из мышечной ткани в кровь, идет на образование глюкозы в ге-патоцитах (рис. 62);

Рис.62. Один из механизмов гипергликемического действия адреналина

в) угнетение поглощения глюкозы инсулинозависимыми тканями с одновременной активацией липолиза в жировой ткани;

204

г) подавление секреции инсулина р-клетками и стимуляция секреции глюкагона ос-клетками островков поджелудочной железы.

20.6. Какие механизмы лежат в основе гипергликемического действия глюкагона?

1. Активация гликогенолиза в печени.

2. Активация глюконеогенеза в гепатоцитах.

Оба механизма являются цАМФ-опосредованными.

20.7. Каким образом глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови?

Глюкокортикоиды активируют процессы глюконеогенеза в печени, увеличивая:

а) синтез соответствующих ферментов (влияние на транскрипцию);

б) содержание в крови субстратов глюконеогенеза — аминокислот — за счет усиления протеолиза в мышцах.

Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают поглощение глюкозы инсулинозависимыми тканями.

20.8. Почему при действии больших доз соматотропного гормона повышается содержание глюкозы в крови?

Длительное воздействие больших доз соматотропного гормона сопровождается развитием инсулинорезистентности мышц и жировой ткани — они становятся нечувствительными к действию инсулина. Результат этого — гипергликемия.

20.9. Какова продолжительность гипергликемического эффекта контринсулярных гормонов?

Гипергликемическое действие адреналина продолжается до 10 мин, глюкагона — 30-60 мин, глюкокортикоидов — от нескольких часов до нескольких суток, соматотропного гормона — недели, месяцы, годы.

20.10. Как меняется содержание глюкозы в крови при нарушении баланса между инсулином и контринсулярными гормонами?

При увеличении содержания инсулина развивается гипогликемия, а при уменьшении его концентрации — гипергликемия.

При увеличении содержания контринсулярных гормонов развивается гипергликемия, а при уменьшении их концентрации — гипогликемия.

20.11. Как осуществляется нервная регуляция углеводного обмена?

Существует ряд доказательств того, что нервная система принимает участие в регуляции содержания глюкозы в крови.

205

Так, Клод Бернар впервые показал, что укол в дно IV желудочка приводит к гипергликемии ("сахарный укол"). К увеличению концентрации глюкозы крови может приводить раздражение серого бугра гипоталамуса, чечевицеобразного ядра и полосатого тела базальных ядер большого мозга. Кеннон наблюдал, что психические перенапряжения, эмоции могут повышать уровень глюкозы в крови. Гипергликемия возникает также при болевых ощущениях, во время приступов эпилепсии и т.д.

Сегодня показано, что влияние нервной системы на уровень глюкозы крови опосредуется гормонами. Возможны следующие варианты:

1) ЦНС —» симпатическая нервная система -» мозговое вещество надпочечников -> адреналин -» гипергликемия (укол КБернара);

2) ЦНС -> парасимпатическая нервная система -» островки поджелудочной железы -> инсулин и глюкагон;

3) ЦНС -> симпатическая нервная система -> мозговое вещество надпочечников —> адреналин —> р-клетки островков поджелудочной железы —» угнетение секреции инсулина;

4) ЦНС -» гипоталамус -> аденогипофиз -> АКТГ -> глюкокор-тикоиды -> гипергликемия.

20.12. Дайте определение понятия "гипогликемия". Гипогликемия — это уменьшение концентрации глюкозы в

плазме крови до уровня, который обусловливает появление клинических симптомов, исчезающих после нормализации содержания этого вещества.

Признаки гипогликемии появляются, как правило, при уменьшении содержания глюкозы ниже 4 ммоль/л.

20.13. Какие механизмы могут лежать в основе развития гипогликемии ?

1. Уменьшение поступления глюкозы в кровь. Это бывает при голодании, нарушениях пищеварения (недостаточность амилолитических ферментов, расстройства всасывания), при наследственных и приобретенных нарушениях гликогенолиза и глюконеогенеза в печени.

2. Усиленное использование глюкозы на энергетические потребности организма (например, тяжелая физическая работа).

3. Потеря глюкозы (глюкозурия) или использование ее не по назначению (злокачественные опухоли).

20.14. Какими клиническими признаками проявляется гипогликемия? Что такое гипогликемическая кома?

Клинические признаки гипогликемии связаны с двумя группами нарушений в организме.

206

I. Нарушение снабжения глюкозой головного мозга. В зависимости от степени гипогликемии развиваются такие симптомы, как головная боль, невозможность сосредоточиться, утомляемость, неадекватное поведение, галлюцинации, судороги, гипогликемическая кома.

II. Активация симпатоадреналовой системы. Этим обусловлены сердцебиение, усиленное потовыделение, дрожь, чувство голода.

Гипогликемическая кома является самым тяжелым следствием гипогликемии и, если вовремя не оказать помощь (введение глюкозы), приводит к смерти. Она характеризуется потерей сознания, выпадением рефлексов, нарушениями жизненно важных функций (см. разд. 12).

20.15. Что такое гипергликемия?

Гипергликемия — это увеличение содержания глюкозы в плазме крови (свыше 6,66 ммоль/л при определении методом Хаге-дорна-Йенсена).

20.16. Какие механизмы могут лежать в основе гипергликемии?

1. Увеличение поступления глюкозы в кровь. Это бывает после приема пищи (алиментарная гипергликемия), при усилении гликогенолиза и глюконеогенеза в печени (уменьшение содержания инсулина или увеличение концентрации контринсулярных гормонов).

2. Нарушение использования глюкозы периферическими тканями.

Так, при уменьшении содержания инсулина нарушается поступление и утилизация глюкозы в инсулинозависимых тканях (мышцах, жировой ткани, печени).

20.17. Дайте определение понятия "сахарный диабет". Сахарный диабет— это болезнь, которая в нелеченном состоянии проявляется хроническим увеличением содержания глюкозы в крови — гипергликемией (определение ВОЗ, 1987).

20.18. Какие существуют экспериментальные модели сахарного диабета?

1. Панкреатический сахарный диабет — удаление у собак 9/10 поджелудочной железы (Меринг и Минковский, 1889).

2. Аллоксановый сахарный диабет — однократное введение животным аллоксана — вещества, избирательно повреждающего р-клетки островков поджелудочной железы.

3. Стрептозотоциновый сахарный диабет — введение животным антибиотика — стрептозотоцина, избирательно повреждающего р-клет-ки островков.

207

4. Дитизоновый сахарный диабет — введение животным дитизо-на — вещества, связывающего цинк и таким образом нарушающего депонирование и секрецию инсулина.

5. Иммунный сахарный диабет — введение животным антител против инсулина.

6. Метагипофизарный сахарный диабет — длительное введение животным гормонов аденогипофиза — соматотропного гормона, АКТГ.

7. Метастероидный сахарный диабет — длительное введение животным глюкокортикоидов.

8. Генетические модели сахарного диабета — выведение чистых линий мышей и других животных с наследственно обусловленной формой болезни.

20.19. Приведите патогенетическую классификацию сахарного диабета.

1. Спонтанный сахарный диабет (первичный) — представляет собой самостоятельную нозологическую единицу. На его долю приходится около 90% всех случаев сахарного диабета.

Выделяют две разновидности спонтанного диабета: тип /, или ин-сулинозависимый (юношеский), и тип II, или инсулинонезависимый (диабет взрослых).

2. Вторичный сахарный диабет — является только признаком других заболеваний. Он, в частности, развивается при поражениях поджелудочной железы, эндокринных болезнях, сопровождающихся увеличением секреции контринсулярных гормонов, при сложных наследственно обусловленных синдромах (например, атаксия-телеан-гиэктазия).

20.20. Дайте сравнительную характеристику сахарного диабета I и II типов.

Сахарный диабет I типа — инсулинозависимый. Он характеризуется абсолютной инсулиновой недостаточностью, которая возникает в результате гибели (3-клеток панкреатических островков. Развивается у особей молодого возраста, обычно до 30 лет. Поэтому его еще называют ювенильным, или юношеским. Сопровождается кетозом — накоплением кетоновых тел. Необходимо лечение инсулином.

Сахарный диабет II типа — инсулинонезависимый. Он характеризуется относительной недостаточностью инсулина или инсулинорези-стентностью. Развивается у взрослых, обычно после 40 лет. Не сопровождается кетозом. В его лечении инсулин не применяют.

20.21. Каковы причины развития сахарного диабета I типа? Сахарный диабет I типа является заболеванием с генетической

208

предрасположенностью, в возникновении которого важная роль принадлежит факторам внешней среды (рис. 63).

Аутоантитела

Рис.63. Причины сахарного диабета I типа

Наследственная предрасположенность к диабету I типа обусловлена антигенассоциированным характером этого заболевания. Так, доказана связь между возникновением сахарного диабета I типа и наличием определенных HLA-генов (В8, Bwl5, Dw3, Dw4) в главном комплексе гистосовместимости (МНС). Это наводит на мысль о значении аутоиммунных механизмов в развитии этой болезни.

Среди факторов внешней среды, способных повреждать р -клетки панкреатических островков, большое значение имеют (З-цитотропные вирусы (вирусы Коксаки, эпидемического паротита, кори) и р-цито-тропные химические агенты (например, аллоксан, стрептозотоцин).

20.22. Какие механизмы лежат в основе развития абсолютной инсулиновой недостаточности при сахарном диабете I типа?

Генетическая предрасположенность, связанная с генами МНС, проявляется, с одной стороны, образованием аутоантител, способных избирательно повреждать р-клетки островков поджелудочной железы, с другой, — уменьшением резистентности клеток к действию экзогенных повреждающих факторов (р-цитотропных вирусов и химических агентов).

Все это вместе приводит к повреждению инсулярного аппарата и гибели (3-клеток (рис. 64). Образование инсулина прекращается.

20.23. Каковы причины развития сахарного диабета II типа? 1. Наследственная предрасположенность. Она, однако, в отличие

от диабета I типа, не связана с генами главного комплекса гистосовместимости (МНС).

209

Аутоиммунные__

реакции

Рис.64. Механизмы абсолютной инсулиновой недостаточности при сахарном диабете I типа

2. Ожирение. Оно отмечается у 80% больных. Поэтому выделяют две формы сахарного диабета II типа: а) с ожирением; б) без ожирения.

В отличие от диабета I типа факторы внешней среды не имеют особого значения в этиологии диабета II типа.

20.24. Опишите патогенез сахарного диабета II типа с ожирением.

Условно выделяют два этапа патогенеза.

I. Гиперинсулинемический этап (рис. 65). Потребление большого количества пищи лицами с ожирением вызывает увеличение секреции инсулина (гиперинсулинемия). Эта реакция направлена на активацию процессов депонирования питательных веществ в жировой ткани.

210

В мышцах нет необходимости в действии инсулина. Поэтому они охраняют себя от избытка этого гормона уменьшением количества рецепторов m поверхности мышечных клеток. Развивается явление ин-сулинорезиспентпности мышечной ткани — ее чувствительность к действию инсулина падает.

Рисбб. Гипоинсулинемический этап патогенеза сахарного диабета II типа с ожирением

II. Гиюинсулинемический этап (рис. 66). Повышенная нагрузка на инсуляриый аппарат может приводить к функциональному истощению р-клеток. Этому способствуют генетически обусловленные их дефекты и избыток в организме контринсулярных гормонов. Как следствие, количество секретируемого инсулина падает и развивается его относительна? недостаточность. При этом действие инсулина на жировую ткань сохраняется (на жировых клетках много рецепторов к инсулину), а на мышечную ткань уменьшается вследствие развившейся инсулинорезистентности.

Клиншески это проявляется развитием гипергликемии (нет действия инсулина на мышечную ткань) и отсутствием кетоза (сохраняется действие инсулина на жировую ткань).

211

20.25. Назовите возможные причины внепанкреатической недостаточности инсулина.

Внепанкреатическую недостаточность инсулина могут вызвать следующие причины:

а) нарушение превращения проинсулина в инсулин;

б) образование аномального инсулина;

в) высокая активность печеночных инсулиназ;

г) связывание инсулина сывороточными белками;

д) образование антител против инсулина;

е) аномалии инсулиновых рецепторов на поверхности периферических клеток.

20.26. Какие виды обмена веществ нарушаются при сахарном диабете?

Сахарный диабет— это заболевание, при котором нарушаются все виды обмена веществ: углеводный, жировой, белковый, водно-электролитный обмен, кислотно-основное состояние.

20.27. Объясните механизмы развития гипергликемии при сахарном диабете.

Абсолютная или относительная недостаточность инсулина при сахарном диабете вызывает развитие гипергликемии, в основе чего лежат следующие механизмы.

I. Увеличение поступления глюкозы в кровь из печени. Это объясняется тем, что снимается тормозное влияние инсулина на ферменты гликогенолиза и глюконеогенеза, вследствие чего увеличивается интенсивность этих процессов в печени.

П. Уменьшение использования глюкозы инсулинозависимыми тканями. Это связано с тем, что при дефиците инсулина: а) уменьшается проницаемость клеточных мембран для глюкозы в мышечной (при обоих типах сахарного диабета) и жировой (только при диабете I типа) ткани; б) уменьшается образование гликогена в печени и мышцах; в) падает активность пентозного цикла в печени и жировой ткани; г) уменьшается активность гликолиза во всех инсулинозависимых тканях; д) происходит угнетение ферментов цикла Кребса в печени и мышцах; е) нарушается превращение глюкозы в жиры в печени и жировой клетчатке.

20.28. Какие клинические признаки сахарного диабета обусловлены гипергликемией?

Можно выделить три группы таких признаков.

I. Гипергликемия, глюкозурия, полиурия, полидипсия (жажда).

Глюкозурия возникает тогда, когда концентрация глюкозы в крови превышает так называемый "почечный порог", т.е. 10 ммоль/л. 212

Вследствие появления глюкозы во вторичной моче в ней увеличивается осмотическое давление. Это вызывает осмотический диурез и

полиурию.

Как результат полиурии развивается обезвоживание и жажда.

II. Высокая гипергликемия (свыше 30 ммоль/л) вызывает увеличение осмотического давления крови, вследствие чего развивается дегидратация тканей, особенно мозга. Это является причиной так называемой гиперосмолярной комы.

III. При гипергликемии существенно возрастает скорость неферментативного гликозилирования белков (химического взаимодействия белков с глюкозой крови). Это вызывает структурные и функциональные нарушения многих белков, что проявляется различными изменениями в организме, среди которых деформация и гемолиз эритроцитов, нарушения свертывания крови, повышение проницаемости сосудистой стенки, помутнение хрусталика и др.

20.29. Какие нарушения свидетельствуют о расстройствах жирового обмена при сахарном диабете?

1. Гиперлипацидемия — увеличение содержания в крови свободных жирных кислот. Связана с активацией липолиза и подавлением липогенеза в жировой ткани вследствие нарушения баланса между инсулином и контринсулярными гормонами (рис. 67).

Кровь

Рис.67. Превращение жирных кислот (ЖК) в печени при сахарном диабете:

ТГ - триглицериды; ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности

2. Кетоз (гиперкетонемия и кетонурия). Увеличение содержания кетоновых тел в крови и появление их в моче связано с гиперлипаци-демией (см. разд. 21).

213

3. Гиперлипопротеинемия. Характеризуется увеличением содержания в крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) (см. разд. 21).

4. Жировая инфильтрация печени. Как и гиперлипопротеинемия, она является следствием избыточного поступления в печень свободных жирных кислот. Последние выводятся из печени, превращаясь в триглицериды, а затем вовлекаясь в образование ЛПОНП, — развивается гиперлипопротеинемия. Если возможности гепатоцитов формировать мицеллы ЛПОНП исчерпываются, избыток триглицеридов откладывается в печеночных клетках.

5. Похудение. При нелеченном сахарном диабете нарушается способность жировой ткани превращать свободные жирные кислоты плазмы крови в триглицериды. Это связано с торможением липогенеза при отсутствии инсулина и подавлением реакций гликолиза, необходимых для этого процесса (рис. 68).

Утилизация клетками Глюкоза

Рис.68. Нарушение депонирования жирных кислот (ЖК) в жировой ткани при сахарном диабете: ТГ — триглицериды; ХМ — хиломикроны; ЛПОНП — ли-попротеиды очень низкой плотности

Усиление липолиза под действием контринсулярных гормонов также способствует уменьшению массы жировой клетчатки. 6. Атеросклероз (см. вопр. 20.33).

20.30. Чем проявляются нарушения белкового обмена при сахарном диабете?

1. Аминоацидемией — увеличением содержания аминокислот в плазме крови (рис. 69).

В основе этого лежит уменьшение транспорта аминокислот в мышечные клетки (при отсутствии инсулина уменьшается проницаемость клеточных мембран для аминокислот) и усиление протеолиза в мыш-

214

цах, вследствие чего освободившиеся аминокислоты поступают в кровь.

Избыток свободных аминокислот поглощается печенью, где усиливаются процессы их превращения в глюкозу (глюконеогенез). Это, в конечном итоге, приводит к дальнейшему увеличению уровня гипергликемии.

^—>• Азотемия

Рис.69. Нарушение обмена белков при сахарном диабете: АК — аминокислоты

2. Нарушениями биосинтеза белков. Это напрямую связано с выпадением анаболического действия инсулина.

Клинически угнетение белоксинтетических процессов проявляется нарушениями физического и умственного развития детей, замедлением заживления ран, нарушениями образования антител, вследствие чего увеличивается чувствительность к инфекциям, часто развивается фурункулез.

20.31. Какие нарушения водно-электролитного обмена характерны для сахарного диабета? Каков их патогенез?

1. Обезвоживание (дегидратация). Является следствием полиурии. Усугубляет дегидратацию рвота, которая часто сопровождает ацидоз, развивающийся у больных сахарным диабетом (рис. 70).

2. Гиперкалиемия. Является следствием активации внутриклеточного протеолиза. Происходит освобождение связанного с белками калия, и его ионы выходят из клеток в тканевую жидкость и кровь.

3. Гипонатриемия. Если процессы ацидогенеза в дистальных извитых канальцах почечных нефронов не обеспечивают полного оттитро-

215

вывания гидрокарбонатного буфера, то какая-то часть ионов натрия теряется с мочой вместе с анионами органических кислот (ацетоук-сусной, р-оксимасляной).

Ацидоз

\

Тошнота, рвота

\

Избыток лактата

i

[АЦИДОЗ]

Рис.71. Механизмы лактацидемии при сахарном диабете

20.32. Какие нарушения кислотно-основного состояния развиваются при сахарном диабете?

Для сахарного диабета характерным является развитие негазового ацидоза. В зависимости от механизмов его развития выделяют:

216

а) кетонемический метаболический ацидоз — связан с накоплением кетоновых тел;

б) лактацидемический метаболический ацидоз — связан с накоплением молочной кислоты. Причиной образования последней является обезвоживание, приводящее к гиповолемии, сгущению крови (гемо-концентрации) и, как следствие, — к гипоксии (рис. 71).

20.33. Какие варианты коматозных состояний могут развиваться при сахарном диабете?

1. Диабетическая кетонемическая кома. В основе ее развития лежат ацидоз и интоксикация, обусловленные кетоновыми телами.

2. Гиперосмолярная кома. Развивается вследствие дегидратации головного мозга, обусловленной высокой степенью гипергликемии (см. вопр. 20.26).

3. Лактацидемическая кома. Обусловлена накоплением молочной кислоты и связанным с этим ацидозом.

4. Гипогликемическая кома. Может развиваться в результате передозировки инсулина при лечении сахарного диабета.

20.34. Какие осложнения характерны для сахарного диабета?

Макроангиопатии, микроангиопатии, нейропатии.

20.35. Какие механизмы могут лежать в основе развития макроангиопатий при сахарном диабете?

Макроангиопатии характеризуются ускоренным развитием атеросклероза в артериях больных сахарным диабетом. Чаще всего поражаются венечные артерии сердца, артерии головного мозга и нижних конечностей. Это может приводить к развитию таких осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт, гангрена пальцев ног и всей стопы.

Существуют две концепции, объясняющие патогенез макроангиопатий.

I. Концепция нарушенного гомеостаза (собственно диабетическая). Главное значение в развитии атеросклероза при сахарном диабете придает общим нарушениям обмена веществ в организме, а именно гипергликемии, гиперлипопротеинемии и ацидозу.

Патогенетическое значение гипергликемии состоит в том, что она: 1) является причиной неферментативного гликозилирования липопро-теидов плазмы крови, вследствие чего существенно увеличивается их атерогенность; 2) вызывает неферментативное гликозилирование мембранных белков эндотелиальных клеток и, как следствие, приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки; 3) активирует сорби-толовый путь превращения глюкозы в гладкомышечных клетках сосу-

217

дов. Последнее происходит, если концентрация глюкозы в крови превышает 20 ммоль/л.

Результатом активации сорбитполового пути является образование в клетках фруктозы. Поскольку плазматическая мембрана не проницаема для этого вещества, оно накапливается в цитоплазме, повышая осмотическое давление внутриклеточной жидкости, вызывая отек и повреждение клеток.

Гиперлипопротеинемия при сахарном диабете характеризуется увеличением содержания в крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и появлением "модифицированных" липопротеидов (ЛП): гликозилированных и ацетоацетилированных ЛП. О значении указанных нарушений в развитии атеросклероза см. разд. 28.

С возникновением ацидоза связаны повышение проницаемости сосудистой стенки и повреждение ее гладкомышечных и эндотелиаль-ных клеток — факторы, способствующие атеросклерозу.

П. Инсулиновая концепция. Ее сторонники считают, что ведущим звеном в патогенезе диабетических макроангиопатий является ги-перинсулинемия. Увеличение содержания инсулина в крови может быть эндогенным, как при сахарном диабете II типа, и экзогенным, как результат передозировок инсулина при лечении диабета I типа.

Инсулин в больших количествах, обладая митогенным действием, вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток артериальной стенки, что приводит к формированию фиброзных атеросклеротических бляшек.

20.36. Как объясняют развитие микроангиопатий при сахарном диабете? Чем они могут проявляться?

Микроангиопатий — это поражения сосудов микроциркуля-торного русла (артериол, капилляров), возникающие как осложнение сахарного диабета. Сущность этих поражений состоит в значительном увеличении толщины базальной мембраны микрососудов, что затрудняет обмен веществ между кровью и тканями.

Среди механизмов развития микроангиопатий большое значение имеют увеличение синтеза гликопротеинов базальной мембраны и неферментативное гликозилирование ее компонентов.

Микроангиопатий чаще всего проявляются поражением сосудов почек (диабетическая нефропатия) и сетчатки глаз (диабетическая ретинопатия). Как следствие, могут развиваться хроническая почечная недостаточность, отслоение сетчатки.

20.37. Каков патогенез нейропатий при сахарном диабете? Нейропатии — это специфические поражения нервных проводников у больных сахарным диабетом. Они проявляются расстрой-

218

ствами чувствительности, вегетативных и двигательных функций, нервной трофики.

В основе патогенеза диабетических нейропатий лежат процессы демиелинизации нервов и нарушение аксоплазматического транспорта.

Демиелинизация включает в себя разрушение миелиновой оболочки нервных волокон и нарушение образования миелина. Эти расстройства связывают с: а) активацией сорбитолового пути превращения глюкозы в шванновских клетках, что вызывает их повреждение и гибель; б) угнетением миоинозитолового пути, вследствие чего нарушается образование миоинозитола — вещества, необходимого для построения миелина.

20.38. Назовите основные патогенетические принципы лечения сахарного диабета.

1. Введение инсулина при инсулинозависимом сахарном диабете I типа.

Перспективными в этом плане являются трансплантация р-клеток островков поджелудочной железы и применение автоматизированных систем дозировки и введения инсулина.

2. Введение фармакологических препаратов, устраняющих гипергликемию, - гипогликемических средств (бигуаниды, производные сульфонилмочевины).

3. Диетотерапия, исключающая из питания продукты с высоким содержанием сахара и регулирующая энергетическую ценность пищи и режим ее потребления.

4. Физические нагрузки (тренировки). Они уменьшают уровень гипергликемии и увеличивают чувствительность мышечной ткани к инсулину.

21. НАРУШЕНИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА

21.1. Назовите основные причины нарушений жирового обмена в организме.

Причинами расстройств жирового обмена могут быть нарушения:

1) переваривания и всасывания липидов в тонкой кишке;

2) транспорта липидов кровью;

3) депонирования липидов в жировой ткани;

4) жировой функции печени (см. разд. 31);

5) межуточного обмена липидов в периферических тканях;

6) нервной и гормональной регуляции жирового обмена.

21.2. Что может быть причиной нарушений переваривания и всасывания липидов в кишках?

1. Нарушение эмульгирования жиров: а) недостаточное поступление желчи в кишки (механическая желтуха); б) преждевременное разрушение желчных кислот бактериальной флорой при нарушении моторной функции кишок.

2. Нарушение гидролитического расщепления жиров: а) недостаточное поступление панкреатической липазы в дм^чадцатиперстную кишку; б) нарушение активации этого фермент,! недостаточной секреции желчи.

3. Нарушение образования липидных мицелл в полости тонкой кишки: а) недостаточное поступление желчи в тонкую кишку; б) связывание желчных кислот некоторыми лекарственными препаратами (холестирамин, неомицин и др.); в) образование кальциевых солей жирных кислот при избыточном поступлении кальция с пищей и водой.

4. Нарушение всасывания мицелл: а) быстрая эвакуация содержимого тонкой кишки (поносы); б) повреждение эпителия слизистой оболочки тонкой кишки (энтериты, радиационные поражения).

5. Нарушение ресинтеза тршлицеридов и формирования хиломик-ронов в эпителиальных клетках кишок: а) уменьшение количества или подавление активности соответствующих ферментов; б) дефицит АТФ.

21.3. Какие изменения состава крови могут быть проявлением нарушений транспорта липидов в организме?

Гиперлипопротеинемия и гиполипопротеинемия — соответственно увеличение и уменьшение содержания липопротеидов в плазме крови; дислипопротеинемия — нарушение соотношения между отдельными классами липопротеидов плазмы крови; гиперлипацидемия — увеличение содержания свободных жирных кислот в крови.

220

.4.4. Какими классами представлены липопротеиды плазмы крови?

В плазме крови содержатся хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

21.5. Дайте сравнительную характеристику разных классов липопротеидов плазмы крови.

	Показатель	ХМ	ЛПОНП	ЛПНП	ЛПВП
	Диаметр мицелл, нм	Около 500	Около 50	15-20	6-9
	Основной липидный компонент	Триглицериды	Триглицериды	Холестерин	Фосфолипиды
	Место образования	Эпителий тонкой кишки	Печень	Кровеносные капилляры печени	Печень, тонкая кишка
	Функции	Транспорт экзогенных триглицеридов	Транспорт эндогенных триглицеридов	Транспорт холестерина к периферическим тканям	Транспорт холестерина от периферических тканей к печени

21.6. Как классифицируют гиперлипопротеинемии?

По происхождению гиперлипопротеинемии бывают первичными (наследственными) и вторичными (приобретенными).

Классификация ВОЗ предусматривает разделение гиперлипопротеинемии на типы в зависимости от того, содержание липопротеидов какого класса увеличено в крови (см. вопр. 21.9).

В зависимости от механизмов развития Гиперлипопротеинемия может быть продукционной и ретенционной.

21.7. Какие генетические дефекты могут быть причиной развития первичных (наследственных) гиперлипопротеине-

1. Генетически обусловленные изменения структуры апопротеи-нов — белковой части липопротеидных мицелл, вследствие чего липопротеиды плазмы крови не могут взаимодействовать с соответствующими рецепторами или подвергаться ферментативным превращениям.

2. Наследственные дефекты ферментов, принимающих участие в обмене липопротеидов, в частности, дефицит липопротеинлипазы, печеночной липазы, лецитин-холестеринацилтрансферазы (ЛХАТ).

3. Аномалии клеточных рецепторов к липопротеидам.

221

21.8. Назовите возможные причины развития вторичных (приобретенных) гиперлипопротеинемий.

1. Эндокринные болезни (сахарный диабет, гипотиреоз).

2. Метаболические расстройства (ожирение, подагра).

3. Болезни почек (нефротический синдром).

4. Болезни печени (обтурационная желтуха).

5. Интоксикации (алкоголизм).

21.9. Приведите классификацию гиперлипопротеинемий, предложенную экспертами ВОЗ.

Условные обозначения см. вопр. 21.4.

21.10. Приведите примеры развития разных типов гиперлипопротеинемий по классификации ВОЗ.

222

.'1.11. Что такое продукционная и ретенционная гиперлипопротеинемия?

Продукционная гиперлипопротеинемия развивается вследствие увеличения образования липопротеидов, а ретенционная - в результа те нарушения их утилизации.

21.12. В чем состоит патогенетическое значение гиперлипопротеинемий?

Гиперлипопротеинемий способствуют развитию атеросклероза

(см. разд. 28).

21.15. Приведите примеры гиполипопротеинемий. Дайте

краткую характеристику.

Уменьшение содержания в крови липопротеидов (гиполипо-протеинемия) наблюдается значительно реже, чем гиперлипопротеинемия. Причиной этого состояния чаще всего являются наследст венно обусловленные нарушения. Среди них:

1) абеталипопротеинемия. Отсутствует апопротеин В, вследст] чего не образуются хиломикроны и ЛПНП. Клинически проявляется стеатореей (появление жира в кале) и авитаминозами жирорастворимых витаминов. Наследуется аутосомно-рецессивно;

2) гипобеталипопротеинемия. Уменьшено содержание Л1 Считают, что это доброкачественное состояние, способствующее долголетию,' поскольку препятствует развитию атеросклероза и ишемиче-ской болезни сердца. Наследуется аутосомно-доминантно;

3) танжерская болезнь (от названия острова Танжер на восточном побережье США). Характеризуется полным отсутствием Л1 наличием их аномальных форм. Нарушается транспорт холестерина о тканей в печень, он накапливается в периферических клетках. Юл чески это проявляется гепатомегалией, спленомегалией, увеличением лимфатических узлов.

21.14. Что такое "модифицированные" липопротеиды? Приведите примеры. Каково их патогенетическое значение?

"Модифицированными" называют качественно измененные липопротгнды (ЛП). К ним, в частности, относятся гликозилирован-ные ЛИ (связаны с гликозильными группами, образуются при гиперг-ликемип) ацетоацетилированные ЛП (связаны с ацетоуксусной кислотой, образуются при сахарном диабете); ЛП, связанные с продуктами пероксидного окисления липидов; липопротеид X (появляется при обтурапионной желтухе); комплексы липопротеид-антитело.

"Модифицированные" ЛП являются атерогенными. ние способствует развитию атеросклероза.

223

21.15. Что такое первичное и вторичное ожирение?

Первичным называют ожирение, которое представляет собой самостоятельный патологический процесс.

Вторичное ожирение является признаком тех или иных заболеваний. Наиболее распространенными вариантами вторичного ожирения являются церебральное и гормональное ожирение.

21.16. Назовите основные причины первичного ожирения.

1. Избыточное потребление пищи, превышающее энергетические затраты организма.

2. Гиподинамия — ограничение физической активности человека.

3. Генетическая предрасположенность. Может проявляться в особенностях пищевого поведения человека или в особенностях регуляции жирового обмена.

21.17. В каких случаях возникает церебральное ожирение?

Церебральное ожирение возникает при поражениях гипоталамуса, где сосредоточены центры, регулирующие пищевое поведение. Такие поражения возникают при травмах, опухолях, энцефалите. Ведущим механизмом ожирения в этом случае является полифагия (повышение аппетита).

21.18. Какие гормональные нарушения могут быть причиной вторичного ожирения?

Гормональное ожирение развивается как один из признаков эндокринных болезней. Оно сопровождает развитие: а) гипотиреоза; б) аденомы островков поджелудочной железы (гиперинсулинизм); в) синдрома Иценко-Кушинга; г) гипофункции половых желез.

21.19. Чем отличается гиперпластический тип ожирения от гипертрофического ?

Гиперпластическое ожирение связано с гиперплазией жировых

224

клеток, т.е. с увеличением их количества. Для него характерны начало в раннем детском возрасте и большой избыточный вес.

В основе гипертрофического ожирения лежит увеличение массы отдельных жировых клеток, при этом их количество не меняется. Ожирение этого типа имеет более позднее начало и не столь выражено, как в предыдущем случае.

21.20. Какие существуют экспериментальные модели ожирения?

I. Экспериментальные модели первичного ожирения. Получены чистые линии мышей и крыс с генетически обусловленным ожирением, которое является признаком, передающимся от потомства к потомству.

II. Экспериментальные модели вторичного церебрального ожирения: а) разрушение вентромедиальных ядер гипоталамуса, образующих "центр насыщения"; б) электростимуляция латеральных ядер гипоталамуса, составляющих "центр аппетита".

III. Экспериментальные модели вторичного гормонального ожирения: а) выключение функции некоторых эндокринных желез (удаление щитовидной железы, кастрация); б) введение в организм большого количества некоторых гормонов (инсулина, глюкокортикоидов).

IV. Экспериментальные модели местного ожирения — пересечение симпатических нервов. При этом в ткани с нарушенной иннервацией увеличивается масса жировой клетчатки, поскольку прекращается ли-политическое действие катехоламинов.

21.21. Какие механизмы лежат в основе увеличения массы жировой ткани при ожирении?

I. Усиление липогенеза. Этот механизм является ведущим при: а) усиленном поступлении жирных кислот в жировые клетки из хи-ломикронов и липопротеидов очень низкой плотности (переедание, церебральное ожирение, гиперинсулинизм); б) усиленном образовании жирных кислот в адипоцитах из глюкозы (избыточное потребление углеводов, гиперинсулинизм, гиперфункция коры надпочечников); в) увеличении активности ферментов липогенеза (гиперинсулинизм).

II. Угнетение липолиза. Основу этого механизма составляет уменьшение активности гормончувствительной липазы адипоцитов. Это бывает при: а) гиподинамии; б) гипотиреозе; в) нарушении симпатической иннервации.

21.22. В чем состоит патогенетическое значение ожирения? При ожирении значительно возрастает риск возникновения многих соматических болезней. Среди них атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сахарный диабет II типа.

225

21.23. Что такое гиперкетонемия? Какие причины и механизмы лежат в основе ее развития?

Гиперкетонемия — это накопление кетоновых тел в крови. К ним относятся ацетоуксусная кислота, р-оксимасляная кислота, ацетон.

Основной причиной гиперкетонемии является увеличение содержания в крови свободных жирных кислот — гиперлипацидемия. Последняя связана с усилением липолиза в жировой ткани, например, при сахарном диабете I типа, лихорадке, во втором периоде голодания.

Избыток свободных жирных кислот поступает в печень, где под действием ферментов р-окисления образуется большое количество ацетил-Ко А. Какая-то его часть подвергается дальнейшим превращениям в цикле Кребса (интенсивность этого процесса зависит от энергетических потребностей гепатоцитов), а оставшееся неиспользованное количество идет на образование кетоновых тел, которые поступают в кровь и могут быть утилизированы как ценный энергетический субстрат периферическими клетками.

При некоторых заболеваниях, например, при сахарном диабете I типа, использование кетоновых тел клетками нарушается. Это усугубляет гиперкетонемию.

Гиперкетонемия всегда сопровождается кетонурией (ацетонури-ей) — появлением кетоновых тел (ацетона) в моче.

21.24. Какие гормоны усиливают липолиз в жировой ткани и могут вызывать гиперлипацидемию с последующей гиперке-тонемией?

Липолитическим действием обладают контринсулярные гормоны, в частности, катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды, тироксин. Они через активацию аденилатциклазной системы повышают активность гормончувствительной липазы клеток жировой ткани.

21.25. Какие нарушения в организме обусловливает гиперкетонемия?

1. Метаболический ацидоз. Связан с накоплением кислых продуктов (ацетоуксусной, р-оксимасляной кислот).

2. Интоксикация. Обусловлена главным образом ацетоном. Это вещество легко проникает в богатые липидами ткани, в частности, в структуры ЦНС и, "растворяя" липиды мембран, нарушает их барьерную и транспортную функции.

3. Кома. Является наиболее тяжелым нарушением. Развивается как следствие декомпенсированного метаболического ацидоза и интоксикации.

226

22. НАРУШЕНИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА, ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ И АЗОТИСТЫХ ОСНОВАНИЙ

22.1. Что такое положительный и отрицательный азотистый баланс? Приведите примеры.

У взрослого здорового человека количество азотистых веществ, выводимых из организма, равняется количеству, которое он получает с пищей. Такое состояние называется азотистым равновесием.

В растущем организме, при беременности, при введении или избыточной выработке анаболических гормонов, при откармливании после истощающих заболеваний азота выводится меньше, чем поступает. В этом случае говорят о положительном азотистом балансе.

И наоборот, если азота выводится больше, чем поступает, то развивается отрицательный азотистый баланс. Это может быть при голодании, потере белков через почки (протеинурия), кожу (ожоги), кишки (поносы); при тиреотоксикозе, инфекционной лихорадке.

22.2. Назовите основные причины алиментарной белковой недостаточности.

Алиментарная белковая недостаточность развивается вследствие нарушений поступления в организм белков, их переваривания и всасывания.

Основными ее причинами являются голодание, несбалансированное по аминокислотному составу питание, воспалительные и дистрофические изменения различных отделов кишок, сопровождающиеся нарушениями их секреторной и моторной функций.

22.3. Назовите основные причины нарушения биосинтеза белков в клетках.

1. Нарушения структуры генов, кодирующих информацию о строении белков (мутации).

2. Яды и специфические ингибиторы мультиферментных комплексов, обеспечивающих процессы транскрипции, трансляции и посттрансляционной модификации белков.

3. Дефицит незаменимых аминокислот.

4. Дефицит АТФ.

5. Нарушения образования транспортных и рибосомальной РНК, белков рибосом.

227

22.4. Нарушения каких этапов могут вызывать расстройства биосинтеза белков в клетках?

I. Нарушения транскрипции - образования информационной РНК на матрице ДНК.

II. Нарушения трансляции — синтеза полипептидных цепей из аминокислот.

III. Нарушения посттрансляционной модификации белков — формирования их третичной и четвертичной структур.

22.5. Какие изменения белкового состава крови могут возникать в условиях патологии?

I. Гипопротеинемия — уменьшение содержания белков в плазме крови. Возникает, главным образом, за счет снижения количества альбуминов и может быть приобретенной и наследственной.

К гипопротеинемии приводят голодание, алиментарная белковая недостаточность, заболевания печени, выход белков из кровеносного русла (кровопотеря, плазмопотеря, экссудация, транссудация) и потеря белков с мочой (протеинурия).

Гипопротеинемия приводит к уменьшению онкотического давления плазмы крови, в результате чего жидкость выходит из кровеносных сосудов в интерстициальную ткань — развиваются отеки.

II. Гиперпротеинемия — увеличение содержания белков в плазме крови. Бывает относительной (сгущение крови) и абсолютной. Абсолютная гиперпротеинемия чаще всего обусловлена увеличением синтеза белков плазмы крови и, главным образом, у-глобулинов (антител).

Клинические проявления гиперпротеинемии связаны с увеличением вязкости крови, изменением ее реологических свойств и, как следствие, нарушениями микроциркуляции.

III. Диспротеинемия — изменение соотношения между отдельными белковыми фракциями крови. Может быть наследственной и приобретенной. Часто связана с изменением спектра а- и у-глобулинов. Характерна для острых воспалительных процессов ("белки острой фазы воспаления"), диффузных заболеваний соединительной ткани, аутоиммунных заболеваний.

Иногда в крови появляются качественно измененные белки, в частности, парапротеины и криоглобулины. Парапротеины — это иммуноглобулины, являющиеся продуктами единичных клонов лимфоцитов. Их появление обусловлено пролиферацией отдельных анти-телосинтезирующих клеток, что бывает при патологических процессах опухолевой природы (миеломная болезнь, макроглобулинемия Валь-денстрема). Криоглобулины — это разновидность парапротеинов.

228

Они представляют собой патологические белки со свойствами иммуноглобулинов, преципитирующие при охлаждении.

22.6. Что такое продукционная и ретенционная гиперазотемия?

Гиперазотемия — это увеличение остаточного (небелкового) азота в крови. В норме остаточный азот на 50% состоит из азота мочевины, около 25% его приходится на долю аминокислот, остальная часть — на другие азотистые продукты.

Продукционная (печеночная) гиперазотемия возникает вследствие нарушения образования мочевины, детоксикации азотистых продуктов в печени.

Ретенционная (почечная) гиперазотемия является следствием нарушения выделительной функции почек.

22.7. Какие факторы могут вызывать нарушение образования мочевины в печени?

Нарушение синтеза мочевины может наблюдаться на заключительных этапах развития недостаточности печени как один из признаков нарушения ее детоксикационной функции.

Возможны наследственно обусловленные нарушения мочевинооб-разования. Их причиной может быть недостаточный синтез целого ряда ферментов: аргининсукцинатлиазы (аргининсукцинатурия), карба-моилфосфатсинтетазы и орнитинкарбамоилтрансферазы (аммониемия) и аргининсукцинатсинтетазы (цитруллинурия).

Следствием нарушения синтеза мочевины является накопление аммиака в крови и целый ряд тяжелых клинических проявлений, связанных с этим (подробно см. разд. 31).

22.8. В чем сущность и чем проявляются наследственно обусловленные нарушения обмена фенилаланина?

Наследственно обусловленным нарушением обмена фенилаланина является фенилкетонурия— заболевание с аутосомно-рецессив-ным типом наследования. Его причиной является генетический дефект фермента фенилаланингидроксилазы, в норме преобразующего фени-лаланин в тирозин (рис. 73). При отсутствии указанного фермента окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировино-градной и фенилмолочной кислот. Однако этот путь обладает малой пропускной способностью, и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови, тканях и спинномозговой жидкости, что в первые же месяцы жизни ведет к тяжелому поражению центральной нервной системы и неизлечимому слабоумию.

229

22.9. В чем сущность и чем проявляются наследственно обусловленные нарушения обмена тирозина?

В зависимости от уровня генетических дефектов наследственно обусловленные нарушения обмена тирозина могут проявляться развитием тирозиноза, алкаптонурии, альбинизма. Все эти заболевания наследуются аутосомно-рецессивно.

Тирозиноз возникает вследствие генетического дефекта фермента — оксидазы парагидроксифенилпировиноградной кислоты. В результате она, являясь первым промежуточным продуктом обмена тирозина, не превращается в гомогентизиновую кислоту, накапливается в крови и вместе с тирозином выделяется с мочой.

Алкаптонурия является следствием нарушения синтеза оксидазы гомогентизиновой кислоты, превращающей последнюю в малеил-ацетоуксусную кислоту. В результате в крови и моче появляется гомо-гентизиновая кислота. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной, что объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием ал-каптона. Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани -

230

хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вслед-i гиие чего появляются темные пятна в области ушей, носа, на склерах. Иногда развиваются тяжелые изменения в суставах.

Альбинизм обусловлен дефицитом фермента тирозиназы. вследствие этого не образуется красящее вещество кожи и волос -меланин. Организм, лишенный пигмента, становится очень чувствительным к действию ультрафиолетового излучения.

22.10. Что такое подагра?

Подагра — это заболевание, в основе которого лежит накопление в организме мочевой кислоты — конечного продукта обмена пури-новых оснований, входящих в структуру нуклеиновых кислот.

Для больных подагрой характерно увеличение уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемия). Гиперурикемия может сопровождаться отложением солей мочевой кислоты в суставах и хрящах, где в силу слабого кровоснабжения всегда имеется тенденция к закислению среды, что способствует выпадению солей в осадок. Отложение солей вызывает острое подагрическое воспаление, сопровождающееся болью, лихорадкой и заканчивающееся образованием подагрических узлов и деформацией суставов.

22.11. Что является факторами риска подагры? Факторами риска в отношении подагры могут быть:

1) избыточное поступление пуринов в организм (употребление в пищу большого количества мяса, особенно с вином и пивом);

2) избыточное поступление в организм молибдена, который входит в состав ксантиноксидазы, переводящей ксантин в гипоксантин, который затем превращается в мочевую кислоту;

3) пол (чаще болеют мужчины);

4) пожилой возраст, для которого характерна возрастная гиперурикемия;

5) наследственное предрасположение в виде доминантно наследуемого повышения уровня мочевой кислоты в крови и, возможно, изменения факторов, поддерживающих мочевую кислоту в растворенном состоянии.

гис.is. олокада путей метаоолизма фенилаланина и тирозина: блок а — фенилкетонурия; 6 ~ тирозиноз; в — алкаптонурия; г — гипотиреоз; д — альбинизм