Токсичность и побочные эффекты психоделиков А.Крутских
Предварительное длительное ингибирование МАО редуцирует
действие психоделиков; это объясняется down-регуляцией 5-НТ2А/2С
рецепторов. Такое же действие оказывают антидепресанты-ингибиторы uptake
I (амитриптилин, имипрамин). Резерпин, наоборот, усиливает действие
психоделиков, истощая запас медиатора в окончаниях серотонинергических
нейронов и, таким образом, приводя к up-регуляции рецепторов.
Основным путем инактивации психоделиков-аминов является
моноаминоксидазный. Одновременный прием аминных психоделиков (например,
DMT) с обратимыми ингибиторами MAO (моклобемид или b -карболины гармин и
гармалин, содержащиеся в Banisteriopsis caapi и входящие в состав
напитка айахуаски) позволяет увеличить продолжительность действия и
избежать инактивации периферическими моноаминоксидазами.
Толерантность
Ещё на ранних стадиях клинического использования LSD было
выявлено быстрое развитие толерантности к его эффектам. При лечении
больных шизофренией толерантность выявлялась после второго введения и
развивалась полностью после третьего; чувствительность возобновлялась
через 4-6 дней абстиненции. Интересно, что тахифилаксия развивается
только по отношению к субъективным эффектам, тогда как толерантность к
действию на сердечно-сосудистую систему менее выражена. Перекрестная
толерантность была выявлена между LSD, этиламидом лизергиновой кислоты
(LAE), D-2-бромолизергидом (D-2-Br-LSD) и другими производными
лизергиновой кислоты. Также проводились исследования, показавшие
перекрестную толерантность к (1) мескалину у пациентов, толерантных к
действию LSD, и к (2) LSD, у пациентов с развившейся толерантностью к
мескалину. Такие же данные были получены для LSD и псилоцибина. В
экспериментах на собаках выявлена перекрёстная толерантность к LSD и
многим триптаминам. Тем не менее, DMT почти не приводит к развитию
перекрёстной толерантности к LSD, вероятно, из-за очень короткой
продолжительности действия. Развития перекрёстной толерантности не
наблюдалось между LSD и амфетаминами или между LSD-подобными
галлюциногенами и скополамином, PCP и D 9-THC. Феномен перекрёстной
толерантности является подтверждением того, что все психоделики
действуют на одни и те же сайты ЦНС.
Механизм этого феномена в настоящее время объясняется
down-регуляцией 5-НТ2А/2С рецепторов. Именно поэтому не развивается
перекрёстная толерантность между LSD-подобными галлюциногенами
(психоделиками) и скополамином, атропином (блокируют ACh-рецепторы),
PCP, кетамином (неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов) и D 9-THC (в
последнее время обнаружены специальные рецепторы и эндогенные
лиганды).
Зависимость
Психоделики не вызывают развития физической зависимости
(наркогенный потенциал равен нулю); феноменов отмены после прекращения
приема также не наблюдается. Однако психическая зависимость у некоторых
индивидов может быть выражена значительно. Многие используют психоделики
по несколько сот раз; для этого существует много мотиваций: для
получения религиозного переживания, экстаза; приобретения глубокого
понимания; для творческого вдохновления; или просто для наслаждения
изменённым состоянием сознания в сочетании с искажением
восприятия.
Токсичность и побочные эффекты
LSD - наиболее мощный из всех известных психоактивных
препаратов. В чрезвычайно малых дозах, начиная от 10-20 микрограмм, он
может вызвать достаточно глубокие и разнообразные изменения; обычная
доза составляет 25 - 100 мкг (средняя - 1 мкг/кг) для перорального
применения. Эффект наступает через 30 - 90 минут (при парентеральном
введении эффект наступает значительно быстрее) и длится, как правило, 5
- 12 часов. Однако переходящие изменения психики могут сохраняться до
нескольких дней. LSD оказался приблизительно в 4000 раз активнее
мескалина и в 100 раз активнее открытого позднее псилоцибина. LD50
составляет 46, 16.5 и 0.3 мг/кг внутривенно для мышей, крыс и кроликов,
соответственно; что в несколько десятков тысяч раз превышает среднюю
эффективную дозу. Безусловно, это делает LSD одним из самых безопасных
препаратов в отношении токсичности.
Не имеется сообщений о смерти людей благодаря прямому
эффекту LSD и других психоделиков, хотя летальные случаи и суицидальные
поступки во время "трипов" случаются. Смерть в результате передозировки
у собак наступает из-за развития острой дыхательной недостаточности; а
кролики также погибают в результате значительной гипертермии.
В 1967 году Cohen et al. сообщили о повреждающем действии
LSD на ДНК. Однако последующие исследования не выявили мутагенного и
канцерогенного действия LSD. Действие чистого LSD на беременность и плод
до настоящего времени остаётся неопределенным. Имеются данные, что у
женщин, употребляющих LSD во время беременности, чаще развиваются
спонтанные аборты; частота рождения детей с врожденными пороками и
уродствами у них также выше (Finnegan & Fehr, 1980). Поэтому
беременным рекомендуется воздерживаться от приема психоделиков, как и
многих других лекарственных средств. В племенах американских индейцев,
использующих мескалин на протяжении многих поколений, не было выявлено
заметного повышения частоты наследственных аномалий и врожденных
мальформаций.
Имеются данные о том, что MDA и MDMA вызывают дегенерацию
серотонинергических нейронов и их аксонов у крыс. Несмотря на то, что
этот феномен не был выявлен у человека, у индивидов, часто употребляющих
MDMA, обнаружено снижение уровня метаболитов серотонина (5-HIAA) в
цереброспинальной жидкости. Таким образом, полностью не исключается
нейротоксичность некоторых психоделиков.
Физический ущерб является результатом изменения поведения во
время действия психоделиков. Например, было зарегистрировано несколько
случаев повреждения сетчатки глаза, когда употребивший психоделик
смотрел прямо на солнце. Иногда серьёзные повреждения и смерть являются
результатом неправильной оценки своих реальных возможностей, например,
при суждении о том, что можно летать.
Побочные эффекты психоделиков, согласно их временным
характеристикам, принято классифицировать на острые, подострые и
хронические.
Острые побочные эффекты включают:
a) основным побочным эффектом психоделиков, возникающим при
некоторых, зависящих от set&settings, обстоятельствах, является
временный (до 24 часов) эпизод паники - "bad trip". Это состояние может
быть купировано утешительным разговором в благоприятной, теплой
обстановке ("talking down"), анксиолитиками или барбитуратами. Как
правило, первого бывает достаточно, и применение лекарственных средств
не рекомендуется. Такие bad-trip'ы не могут быть предупреждены даже
теми, кто до этого испытывал "good trip'ы", и требуют обязательной
посторонней помощи.
Ранее считалось, что "специфическим антидотом" являются
типичные нейролептики, однако, как выяснилось, в некоторых случаях они
могут даже усиливать эффекты психоделиков, поэтому в настоящее время не
показаны для лечения bad-trip'ов. Это указывает на отличие действия
психоделиков от течения классических хронических психозов.
b) психотические реакции, продолжающиеся более 24 часов и
требующие более интенсивных вмешательств и часто госпитализации. Эти
реакции обычно накладываются на уже предсуществующее психотическое
расстройство у пациентов, использующих целый ряд наркотиков
(polydrug-abusers).
Подострые эффекты, требующие вмешательства врача, включают
flashback'и. Возврат эффекта психоделиков в условиях длительной
абстиненции (то есть без приема психоделиков) с точным повторением
переживания, называемый flashback ("вспышка прошлого"), является
достаточно загадочным феноменом. Не всегда эти реакции можно отнести к
побочным, так как многие представители психоделической субкультуры
находят короткие "free trip'ы" доставляющими удовольствие. Их развитие
наблюдается в 15-77% случаев и обычно вызывается медитацией, марихуаной,
тревогой, усталостью или темным пространством, а также
нейролептиками-фенотиазинами. Flashback'и могут интермиттировать в
течение нескольких лет после последнего приема психоделика. Они
напоминают переживания deja vu, однако при попытке связать их с
пароксизмальными изменениями ЭЭГ, убедительных доказательств получено не
было. Некоторые исследователи считают, что flashback'и отражают скрытую
психопатологию. В настоящее время flashback'и обозначены Американской
психиатрической ассоциацией как официальная нозология: сохраняющееся
расстройство восприятия, вызванное употреблением галлюциногенов
(hallucinogen persisting perception disorder - HPPD). Обнаруживается
связь между стрессом, памятью и развитием HPPD: flashback'и возникают в
стрессовых ситуациях и при инфузии лактата; кроме того, сам трип всегда
расценивается как "выше, чем я когда либо был", то есть является сильным
эмоциональным стрессом. HPPD обычно являются самоограничивающимися, и
лишь в тяжелых случаях, сопровождающихся тревогой и неприятными
ощущениями, требуют коррекции с помощью симптоматических
фармакологических агентов.
Хронические побочные эффекты могут быть разделены на
функциональные и органические.
Функциональные изменения не всегда можно считать побочным
эффектом и расстройством. Как правило, это изменение образа жизни и
межличностного поведения, эго-синтоническое по своей природе.
Десятилетнее санкционированное исследование McGlothlin & Arnold
(1971) показало каталитический эффект LSD у людей, склонных к
нетрадиционным и философским взглядам.
LSD-индуцированные органические расстройства достаточно
трудно задокументировать с уверенностью, так как не имеется преморбидных
данных; кроме того, часто сложно отдифференцировать причину из-за
неконтролируемого использования других психоактивных средств. В
проведенных плацебо-контролируемых исследованиях не выявлена картина
увеличения частоты развития органических расстройств. Также были описаны
неспецифические изменения ЭЭГ.
При исследовании более 5000 пациентов, которые принимали LSD
(доза 50-1500 m г) или мескалин, по меньшей мере, 25000 раз, частота
суицидальных попыток составила 1,2/1000, частота случившихся самоубийств
0,4/1000, а частота "психотических реакций продолжительностью более 48
часов" - 1,8/1000 (Cohen, 1960). Сходная картина была получена в
исследованиях американских и британских ученых.