Нейронные сети, особенно в центральной нервной системе (ЦНС), эволюционировали для поддержания обширных функциональных возможностей при одновременном обеспечении стабильности. Несколько физиологических “тормозов”, которые поддерживают стабильность нейронных сетей в здоровом состоянии, быстро становятся помехой после травмы. Эти “тормоза” включают торможение со стороны внеклеточной среды, внутренние факторы нейронов и контроль пластичности нейронов. Существуют четкие различия между нейронными сетями в периферической нервной системе (ПНС) и ЦНС. В основе этих различий лежит компромисс между сниженными функциональными возможностями и повышенной адаптивностью за счет формирования новых связей и новых нейронов. В ПНС есть “посредники”, которые стимулируют нейрорегенерацию и пластичность, в то время как в ЦНС есть “тормоза”, которые их ограничивают. Изучая, как работают эти “посредники” и “тормоза", и определяя ключевые процессы и молекулы, участвующие в них, мы можем попытаться применить эти теории к нейронным сетям ЦНС, чтобы повысить ее адаптивность. Разница в адаптивности между ЦНС и ПНС приводит к разнице в нейрорегенеративных свойствах и пластичности. Пластичность обеспечивает быстрое функциональное восстановление способностей в краткосрочной и среднесрочной перспективе. Нейрорегенерация включает синтез новых нейронов и связей, предоставление дополнительных ресурсов в долгосрочной перспективе для замены поврежденных в результате травмы и достижение длительного функционального восстановления. Следовательно, понимая факторы, влияющие на нейрорегенерацию и пластичность, мы можем объединить их преимущества и разработать методы реабилитации. Методы реабилитационных тренировок, скоординированные с фармакологическими вмешательствами и / или электростимуляцией, способствуют составлению точного, целостного плана лечения, который обеспечивает функциональное восстановление после травм нервной системы. Кроме того, эти методы не ограничиваются движением конечностей, поскольку другие функции, утраченные в результате травмы головного мозга, такие как речь, также могут быть восстановлены с помощью соответствующей программы тренировок.

Согласно кратким фактам и цифрам о травмах спинного мозга (SCI), опубликованным Национальным центром статистики травм спинного мозга в 2019 году, ежегодно в Соединенных Штатах регистрируется около 17 000 новых случаев SCI [1, 2]. По данным Центра черепно-мозговых травм Министерства обороны и ветеранов (DVBIC), 413 858 человек в Министерстве обороны США получили черепно-мозговую травму (ЧМТ) в период с 2001 по 2019 год [3], при этом более трети подверглись воздействию взрыва [4, 5]. Эти две статистические данные демонстрируют масштабы различных типов травм нервной системы, которым подвержены ветераны. Нервная система включает центральную нервную систему (ЦНС) и периферическую нервную систему (ПНС). ЦНС состоит из головного и спинного мозга, в то время как ПНС состоит из черепных и спинномозговых нервов вместе с связанными с ними ганглиями. ПНС обладает внутренней способностью к регенерации и восстановлению; однако ЦНС в значительной степени неспособна к самовосстановлению. Более того, внутренняя способность к регенерации самоограничивается в зависимости от характеристик и типа травмы, например, вызванной химиотерапией [6].

Современные варианты лечения, доступные после травмы ЦНС, ограничены, часто они состоят из паллиативной помощи [7]. Причины этих ограниченных возможностей обусловлены как внутриклеточными, так и внеклеточными факторами в ЦНС, которые препятствуют регенерации. В этом обзоре исследуются физиологические реакции на повреждения нервной системы и попытки системы вернуться к своему предыдущему функциональному состоянию. Сравнивая различия в работе ПНС и ЦНС, мы можем помочь прояснить эти механизмы.

Изменения нейрорегенерации и пластичности происходят сначала на региональном уровне в попытке восстановить непосредственную функцию и удовлетворить краткосрочные потребности нервной системы. Пока это происходит, длительный процесс восстановления функций с большей постоянством происходит на клеточном уровне. Когда эти процессы сочетаются с методами реабилитации [8], синергетический эффект приводит к функциональному восстановлению нервной системы после травм, полученных в полевых условиях.

Нейрорегенерация в ПНС

ПНС и ЦНС имеют несколько различий с точки зрения баланса между “фасилитаторами” и “тормозами”, которые проиллюстрированы на рис. 1. ПНС обладает значительными регенеративными свойствами, как морфологическими, так и функциональными. Выше и ниже места повреждения происходит разрастание соединений, что в конечном итоге приводит к нейрорегенерации. Повреждения могут приводить к активации в противном случае молчащих связей с ганглиями ниже места повреждения, что приводит к функциональному разрешению.

Первоначальная травма приводит к острой аксональной дегенерации (AAD), в результате чего дистальный и проксимальный концы отделяются в течение 30 минут после травмы [9]. Это важнейший процесс, инициируемый первоначальным притоком кальция [10], как показано на рис. 2, который запускает весь процесс дегенерации путем предварительного очищения поврежденных частей аксона. Затем на обоих концах начинают формироваться дистрофические структуры луковицы, в то время как мембраны герметизируются. После этого образования наблюдается прорастание, которое формирует конус роста. При контакте с молекулами адгезии в окружающей среде конус роста затем ориентируется в области с молекулами адгезии [11]. Такое направление конусов роста в области с высокой концентрацией молекул адгезии обеспечивает подходящее средство для повторного соединения обоих концов аксонов. Молекулы адгезии могут быть либо мембраносвязанными (например, Эфрин и Семафорин), либо диффузионными факторами (например, Sema3A, NGF, Нетрин-1, Рилин и Slit) [12, 13]. Колбочки роста получают свои строительные материалы из 4 источников: окружающей среды; транспортных пузырьков, первоначально локализующихся на концах аксонов; мРНК, транслируемых локально для синтеза белков; и переработанных молекул аксонов, таких как актин и тубулин [14].

В результате повреждения аксона временно повышается проницаемость аксонов для кальция, которая длится минуты. Этот длительный доступ создает импульс кальция высокой концентрации, который активирует несколько факторов, включая кальпаины [15], как показано на рис. 2. Начальная часть притока кальция позволяет аксону запечататься и сформировать ретракционную луковицу, в то время как более поздняя часть притока активирует кальпаины, которые переваривают субмембранный спектрин коры головного мозга. Это расщепление способствует успешной регенерации аксона после травмы, поскольку обеспечивает транспортным пузырькам доступ к поверхности кончика аксона для депонирования новых рецепторов и мембранных компонентов. Без этого доступа эти транспортные пузырьки накапливались бы внутри ретракционной луковицы, что приводило бы к статическому окончанию луковицы [16]. Другим ключевым сигнальным путем, активируемым импульсом кальция, является MapKKK dlk-1, который необходим для формирования конусов роста и, следовательно, регенерации [17], как показано на рис. 2.

Для поддержания развития колбочек роста необходим крупномасштабный синтез белка. Сами аксоны содержат около 3000 мРНК, которые специфичны для поддержания, репарации и регенерации аксонов. Аксоны также содержат рибосомы и структуры, подобные Гольджи, которые локально продуцируют белки [18]. Кроме того, приток кальция вызывает несколько важных эффектов. Он активирует трансляцию импортинов и RanBP, которые транспортируются ретроградным действием, захватывая фрагменты виментина и Erk и индуцируя их транспорт в ядро, чтобы вызвать экспрессию генов, связанных с регенерацией (RAGs) [19]. Импульс кальция также вызывает цитоплазматический сдвиг HDAC5, который приводит к выходу из ядра через PKCμ. Эта транслокация позволяет активировать ранее подавленные гены посредством ацетилирования гистонов, стимулируя синтез RAG-ассоциированных факторов транскрипции, таких как c-jun и c-fos. HDAC5 в результате его цитоплазматической транслокации транспортируется в конус роста, где он способствует росту аксонов посредством деацетилирования микротрубочек [20]. Кроме того, тряпки способствуют затравке аксонов, которая известна как кондиционирующий эффект, для более быстрой регенерации в случае будущих травм. Это некоторые из ключевых аспектов состояния после травмы, которое возникает в аксоне для поддержки формирования конуса роста и регенерации нерва в аксонах, расположенных проксимальнее повреждения.

Изменения происходят в дистальном участке аксона до воссоединения с проксимальным концом. Аксон за пределами повреждения быстро дегенерирует в активном процессе – валлеровской дегенерации – и запускается истощением быстро деградирующего NMNAT2, контролируемого SARM1 [21, 22]. В течение 48 часов миелиновые оболочки начинают отделяться от надрезов Шимдта-Лантермана, прежде чем сформировать структуры, похожие на шарики. Первоначально клетки Шванна фагоцитозируют остатки миелина [23], ожидая реакции макрофагов на секретируемые цитокины и хемокины. Через три недели после травмы приток макрофагов достигает своего пика, очищая оставшиеся частицы с помощью опсонинов, антител комплемента и пентраксинов [24]. Целью этого притока может быть создание чистого листа, с которого может начаться регенерация без вмешательства фрагментов более старого материала, что способствует нейрорегенерации.

После удаления остатков миелина из дистальных аксонов может начаться процесс регенерации, поскольку сняты “тормоза”. Экспрессия мРНК фактора роста нервов (NGF) повышается в пять-семь раз в течение 2 недель. Это увеличение можно отнести непосредственно к воздействию нервных фибробластов и шванновских клеток [25] и косвенно к макрофагам, которые стимулируют эти клетки производным макрофагов интерлейкином-1 [26]. Другие высвобождаемые нейротрофические факторы включают фактор роста головного мозга, инсулиноподобный фактор роста, фактор роста фибробластов, NT3, артемин и нейротрофический фактор, полученный из линии глиальных клеток. Сигнальные молекулы, связанные с повреждением, такие как p38 MAPK, активируют транскрипционный фактор c-jun, который, в свою очередь, индуцирует превращение шванновских клеток в специализированные репаративные клетки - Полосы Bungner в базальной ламинарной трубке [27]; эти клетки обеспечивают структурное руководство для дальнейшего усиления регенерации, без которого регенерация была бы невозможна [28].

В нескольких случаях наблюдалось ограничение по времени, доказывающее, что регенерация может происходить только в пределах узкого окна после травмы. Регенерация протекает в ПНС со скоростью 1 мм в день и может преодолевать промежутки в 1 см. В течение 2-3 месяцев шванновские клетки теряют способность передавать сигналы о регенерации. Таким образом, для длинной конечности, такой как рука или нога, только проксимальная конечность может быть реиннервирована, при этом шансы на дистальную реиннервацию резко снижаются [29, 30]. Примечательно, что мышечные клетки не обязательно должны находиться на концевой пластинке мышцы для реиннервации. Для проведения реиннервации требуется только внеклеточный матрикс концевой пластинки, содержащий S-ламинин и агрин, остальные шванновские клетки и каппинговые клетки [31].

Клинически наблюдаемый факт заключается в том, что регенеративная способность нервной системы снижается с возрастом, что соответствует остаточному функциональному резерву индивидуумов. Пейнтер и его коллеги воспроизвели это явление на старых мышах. Однако они обнаружили, что причиной снижения была не потеря регенеративной способности аксонов; вместо этого, причиной потери было снижение глиальной функции. Старение глии приводит к медленному удалению остатков миелина, вызывая более медленную валлеровскую дегенерацию. Таким образом, эта нарушенная валлеровская дегенерация может привести к общему нарушению регенеративной способности нервной системы [32, 33].

Высокий приток кальция, как описано выше и на рис. 2, если его не контролировать, приводит к активации гидролитических ферментов, повышенному расходованию энергии и нарушению выработки энергии, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Это нарушение динамики митохондрий было связано с нарушениями поведения и когнитивным дефицитом [34]. В состоянии после травмы требуется большое количество энергии, чтобы нерв вернулся в свою гомеостатическую точку и поддерживался в ней, и еще большее количество требуется для его самовосстановления. Таким образом, добавление к поврежденному нерву свежевыделенных митохондрий обеспечивает средство для разрешения энергетического кризиса в клетке и облегчения регенерации [35, 36].

Нейрорегенерация в ЦНС

Известно, что повреждения ЦНС приводят к плохим прогнозам из-за неспособности регенерировать нейроны, в отличие от реакции на повреждения ПНС [37]. Кроме того, это различие наблюдается не у всех видов. Грызуны могут восстанавливать миелиновые оболочки почти всех демиелинизированных аксонов [38], а рыбки данио способны эффективно регенерировать спинной мозг [39, 40]. Почему эволюционно для ЦНС человека было выгодно не восстанавливаться? Это состояние может быть результатом высокой сложности нейронных сетей в ЦНС человека по сравнению с другими видами. Добавление дополнительных нейронов к и без того сложным нейронным сетям было бы вредным, поскольку это могло бы привести к путанице в системе, генерируя очаги неадекватной электрической активности, подобные короткому замыканию электронного устройства, тем самым увеличивая вероятность судорог. Когда мозг здоров, эта ригидность и постоянство позволяют поддерживать нормальную функцию. Однако под бременем болезней и травм эти ограничения становятся препятствием для лечения пациентов. Чтобы понять, как можно принудить ЦНС к регенерации, мы сначала должны рассмотреть первоначальные причины нарушения этого процесса.

Нейрорегенерация в ЦНС отключена из-за отсутствия внутренней способности к регенерации аксонов ЦНС и внешнего торможения, обусловленного окружающей средой ЦНС.

Отсутствие внутренней регенеративной способности аксонов ЦНС

Аксоны ЦНС теряют свою регенеративную способность в процессе развития. Было обнаружено, что эмбриональные аксоны обладают гораздо большей способностью к росту в ЦНС, чем аксоны взрослого человека. Эмбриональные нейроны, имплантированные во взрослую ЦНС, могут интенсивно расти, несмотря на тормозящую среду. Кроме того, было показано, что предшественники эмбрионального спинного мозга принимают сигналы от аксонов хозяина для полной интеграции со взрослым спинным мозгом, действуя как своего рода ретранслятор [41]. Это открытие демонстрирует, что ответ на нейрорегенерацию, которая преодолевает внутреннюю неспособность взрослых нейронов к регенерации, лежит в экспрессии нейрональных генов.

PTEN и SOCS3 - это белки, которые, как было обнаружено, играют роль в инактивации регенерации в нейронах ЦНС путем ингибирования передачи сигналов AKT и JAK / STAT соответственно, как показано на рис. 2; эти два сигнальных пути играют роль в содействии выживанию и росту. Одновременная инактивация PTEN и SOCS3 приводит к коактивации транскрипции специфического гена и трансляции белка, что обеспечивает обильную регенерацию зрительного нерва и умеренную регенерацию спинного мозга [42, 43]. Важно отметить, что эта регенерация не приводит нейроны ЦНС в состояние, подобное PNS, поскольку PTEN экспрессируется аналогичным образом, а уровни SOCS3 повышаются в нейронах ПНС во время регенерации [44, 45]. Тем не менее, повышение активности mTOR за счет удаления PTEN и SOCS3 усиливает отрастание аксонов в нейронах ПНС [45, 46]. Это открытие указывает на то, что метод, с помощью которого действует удаление PTEN и SOCS3, может включать различные механизмы подавления роста. Учитывая ингибирующую среду в ЦНС, синергетические эффекты ингибирования этих двух различных путей остаются способами индукции нейрорегенерации в ЦНС [47, 48].

Аксоны содержат только подмножество молекул, присутствующих в телах клеток. Без необходимых молекул регенерация нарушается. Некоторые из критических молекул, которые отсутствуют, включают интегрины, несколько различных рецепторов факторов роста и рибосомы. Интегрины способствуют реорганизации гликопротеинов внеклеточного матрикса, в то время как рецепторы факторов роста реагируют на факторы роста в окружающей среде. В среде поврежденной ЦНС значительно повышается уровень тенасцина, гликопротеина внеклеточного матрикса, после травмы ЦНС. К сожалению, нейроны ЦНС взрослого человека не экспрессируют тенасцинсвязывающий интегрин. Многообещающие результаты наблюдались, когда α9β1 тенасцинсвязывающий интегрин в сочетании с β1 связывающим интегрин активатором киндлином-1 экспрессировался в измельченных ганглиях спинного корешка с помощью трансгенных аденоассоциированных вирусов. Киндлин-1 был необходим для ослабления ингибирования протеогликанов хондроитинсульфата (CSPG). Через двенадцать недель после травмы аксоны выросли с уровня С6–7 до уровня выше С1, покрывая расстояние более 25 мм и 7 уровней позвоночника по нормальному пути. Дальнейшие анатомические и электрофизиологические анализы показали, что соединения внутри спинного мозга были топографически правильными. Наблюдалось восстановление в ответ на механическое давление, тепловую боль и хождение по лестнице [49].

В дополнение к снижению или ингибированию экспрессии генов во время созревания аксонов ЦНС, недостаток определенных молекул в аксонах может быть обусловлен нарушением механизмов транспортировки к месту повреждения. Интегрины, вирусно экспрессируемые в сенсомоторной коре головного мозга взрослой крысы и красном ядре взрослого человека, но не в ганглиях дорсального корешка, не локализовались в аксонах. Однако при экспрессии в развивающейся коре головного мозга крыс (послеродовой день 5 или 10) наблюдалась четкая локализация в аксонах мозолистого тела и внутренней капсулы. В нейронах ЦНС новорожденных грызунов интегрин беспрепятственно проходит по кортикоспинальному тракту; однако у взрослых грызунов транспорт интегрина не продолжается дальше начального сегмента, ограничивая его функцию [50]. Таким образом, существует различная способность аксонального транспорта трансмембранных белков in vivo, которая зависит от подтипа нейронов и их возраста.

Другим методом усиления внутренней регенеративной способности является устранение любого торможения, действующего на этот путь. Многие ингибирующие эффекты на ЦНС передаются через RhoA; пример показан на рис. 3. Показана инактивация RhoA рибозилирующим экзоферментом Clostridium botulinum C3 [51]. На основе исследований поврежденного спинного мозга грызунов с помощью BA210 (цетрина) [52], модифицированного ингибитора, способного проникать через твердую мозговую оболочку и клеточную мембрану, клинические испытания фазы I / II с участием 48 пациентов продемонстрировали глубокое неврологическое восстановление у пациентов с повреждением шейного отдела спинного мозга и лишь умеренное восстановление у пациентов с повреждением грудного отдела спинного мозга [53,54,55].

Внешнее торможение со стороны окружающей среды ЦНС

Когда аксон ЦНС размещается вне его типичного окружения, например, в разрешающей среде периферического нерва, в определенной степени может наблюдаться регенерация [56]. Однако этот эффект ограничен регенерацией в разрешающей среде трансплантата ПНС, поскольку он не распространяется на ткани ЦНС [57]. Это демонстрирует, что в среде ЦНС существуют факторы, препятствующие нейрорегенерации, и они объясняются ингибированием, вызванным глиальными рубцами и миелиновыми олигодендроцитами.

1. (1)

   Глиальный рубец

Миелин в ЦНС в значительной степени происходит из олигодендроцитов, в отличие от миелина в ПНС, где он происходит из шванновских клеток. Ключевое различие шванновских клеток и олигодендроцитов заключается в том, что последним для выживания требуются сигналы аксонов. В ЦНС пространство и ресурсы ограничены; таким образом, во время развития выживают только олигодендроциты, которые вступают в контакт с аксонами и получают аксональные сигналы, в то время как остальные подвергаются апоптозу. Эта характеристика сохраняется и в зрелом возрасте и способствует наблюдаемому торможению.

Таким образом, при травме аксональные сигналы теряются, в результате чего олигодендроциты подвергаются либо запрограммированной клеточной гибели, либо старению. В результате миелиновые оболочки остаются, а их обломки не удаляются. Продолжительность этого процесса у крыс составила 22 месяца [58]. В результате регенерация ЦНС затруднена из-за отсутствия клиренса. В конечном итоге реактивный клеточный процесс, включающий аномальное увеличение астроцитов (астроглиоз), формирует глиальные рубцы, еще больше снижая шансы на регенерацию и реиннервацию.

Другим фактором, способствующим образованию глиальных рубцов, является недостаточный клиренс миелина макрофагами и микроглией в ЦНС. Микроглии являются резидентными макрофагами ЦНС и составляют 10-15% клеток в ЦНС [59], и поэтому они также призваны очищать миелин от дистальных отделов поврежденных аксонов. Однако, по сравнению с процессом в ПНС, привлечение этих микроглий к месту травмы занимает на 3 дня больше времени. Из тех микроглий, которые попадают в очаг поражения, только часть трансформируется для эффективного удаления обломков [60]. Кроме того, скорость выведения микроглии ниже, чем у макрофагов. Это различие можно объяснить отсутствием активности опсонина вокруг микроглии и низкой проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который препятствует инфильтрации макрофагами [23].

Остается открытым вопрос, является ли образование глиальных рубцов побочным продуктом патологической активности в ЦНС или же оно служит эволюционной цели поддержания здоровья мозга. Глиальные рубцы состоят из реактивных астроцитов в качестве основного компонента наряду с микроглией, эндотелиальными клетками, фибробластами и базальной мембраной [61]. Они предотвращают регенерацию нейронов, формируя химический и физический барьер для расширения аксонов. Несмотря на создание этого барьера, они играют определенную роль в реваскуляризации кровеносных капилляров, обеспечивая трофическую, питательную и метаболическую поддержку нервной ткани, с конечной функцией восстановления химической и физической целостности ЦНС. Отсутствие глиального рубца связано с проблемами восстановления ГЭБ [62]. Временное удаление глии ЦНС обеспечивает туннель, по которому аксоны могут временно расширяться и регенерироваться. Удаление астроцитов в глиальном рубце или самого глиального рубца может вызвать повреждающее воспаление, несостоявшееся восстановление ГЭБ [63] и проблемы с восстановлением ГЭБ [62].

Таким образом, возможность избирательного отключения глиальных рубцов и ингибирующих сигналов во внеклеточном матриксе была бы полезна при нейрорегенерации.

Астроциты представляют собой ключевой тип клеток, который, как известно, ингибирует регенерацию аксонов. Однако среди астроцитов существует большая гетерогенность, включающая как разрешающие, так и ингибирующие субпопуляции астроцитов. Сравнение этих двух типов показало, что ингибирующими молекулами являются протеогликаны хондроитинсульфата (CSPG), которые активируются после травмы [64, 65]. Повторяющиеся дисахариды глюкуроновой кислоты и галактозамина, гликозаминогликаны (CS-GAG), ковалентно связаны с белковым ядром CSPG и считаются основной ингибирующей частью CSPG. Расщепляя эту цепь хондроитиназой ABC, можно подавить ингибирование CSPG [66]. При введении хондроитиназы ABC в ЦНС наблюдались аксональная регенерация и снижение барьера торможения между тканью ЦНС и нервными трансплантатами. Также было показано, что хондроитиназа ABC улучшает восстановление после травм спинного мозга [66] в сочетании с другими методами, такими как проводящие нервы каналы, трансплантация шванновских клеток [67] или аутотрансплантаты периферических нервов [68].

Подобно CSPG, протеогликаны кератансульфата (KSPG) содержат N-ацетилглюкозамин 6-O-сульфотрансферазу-1 вместо CS-GAG. Было также обнаружено, что истощение KSPG подавляет торможение регенерации нервов [69].

1. (2)

   Миелин

Миелин, вырабатываемый олигодендроцитами, состоит из нескольких белков, влияющих на нейрорегенерацию, каждый из которых выполняет свои собственные функции. С точки зрения регенерации ключевым является семейство NOGO (NI-250), особенно Nogo-A [70]. Nogo-A участвует в аутоиммунно-опосредованной демиелинизации, которая включает рассеянный склероз (MS) и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE). Nogo-A может взаимодействовать с нейронами через два основных конца: амино-Nogo-конец через неизвестный рецептор и Nogo-66-конец через NgR1, p75, TROY или LINGO1, как показано на рис. 3. Ремиелинизация наблюдается при антагонизме этого ингибитора, играющего важную роль в пути RhoA [71, 72]. Рецептор Nogo, с которым связывается конец Nogo-66, также является рецептором миелин-ассоциированного гликопротеина (MAG) и миелиногликопротеина олигодендроцитов (OMgp). Лечение антителом против Nogo-A с последующим мультимодальным восстановительным тренингом показало большее улучшение функционального восстановления, чем любой метод по отдельности [73].

Какими бы многообещающими ни были ингибирование NOGO, MAG или OMgp, были проблемы с точки зрения нашего понимания их биологии. Нокауты Nogo-A или тройные нокауты (Nogo-A, MAG и OMgp) модулируют рост аксонов; однако они не приводят к усиленной регенерации аксонов в поврежденном спинном мозге. Следовательно, они могут не играть центральную роль в нарушении регенерации, а вместо этого выполнять вспомогательную или способствующую роль [74].

Текущая проблема может заключаться в том, что мы ищем серебряную пулю для лечения центральной проблемы недостаточности регенерации, но, учитывая сложность мозга, может потребоваться тонкая модуляция нескольких способствующих факторов для поддержания существующей функции мозга, одновременно способствуя отрастанию аксонов и, таким образом, облегчая нейрорегенерацию.

Известные ингибирующие белки в ЦНС перечислены в таблице 1.

Пластичность нервной системы оптимизирует нейронные сети во время онтогенеза, филогенеза, физиологического обучения и травмы головного мозга. В контексте черепно-мозговой травмы мы предполагаем, что нейропластичность в первую очередь принимает форму кортикального перестроения. Функции, утраченные в результате повреждения головного мозга, могут быть восстановлены, когда поврежденная кора переназначается в другую часть коры [80]. Такое переназначение достигается за счет создания новых контуров, которые обходят повреждения и восстанавливают функцию. Этому процессу способствуют три фактора: во-первых, расстояние между прорастающими поврежденными и неповрежденными аксонами, при этом более короткое разделение является предпочтительным; во-вторых, модуляция существующей синаптической силы; и в-третьих, изменение схемы ГАМКергических межнейронов. Последние два фактора могут быть вызваны метапластическими изменениями, которые облегчают и регулируют долгосрочное потенцирование (LTP) и депрессию (LTD). В сочетании с реабилитацией эти процессы могут привести к функциональному восстановлению нервной системы.

У здоровых людей пластичность возникает постоянно, обеспечивая формирование памяти и справляясь с функциональными требованиями [81]. Когда крыс обучают извлекать пищевую таблетку, моторная кора дистальных отделов передних конечностей увеличивается за счет моторной коры проксимальных отделов передних конечностей [82]. У беличьих обезьян, обученных обращаться с мелкими предметами, области пальцев увеличены за счет областей запястья и предплечья [83]. Однако, когда тренировка запястья заменила режим тренировки пальцев, области запястья были увеличены, в то время как области пальцев были уменьшены [84]. Следовательно, мозг взрослого человека пластичен. После травм, таких как инсульты и туберкулез, теряются определенные участки ткани, которые ставят под угрозу способность человека выполнять определенные функции. Таким образом, мозгу необходимо изменить приоритеты функциональных потребностей, которые важны для выживания и благополучия человека. Кора головного мозга перестраивается таким образом, что менее важные функции ослабевают по мере усиления важных функций. Это кортикальное переназначение происходит параллельно с ростом новых связей, что дополнительно усиливается реабилитацией, приводящей к улучшению функционального восстановления [85]. На начальных этапах после травмы было обнаружено, что большие участки мозга выполняют функцию поврежденной области. Со временем эта область становится сосредоточенной в одном регионе в результате кортикальной перестройки [86]. Это обеспечивает некоторое функциональное восстановление как в краткосрочной, так и в среднесрочной перспективе.

Механизм, лежащий в основе переназначения коры головного мозга, можно отнести к различным формам функциональной и структурной нейропластичности, что важно для метапластичности [87,88,89,90,91]. Метапластичность гарантирует, что синапсы поддерживаются в динамическом диапазоне пластичности [92]. Это достигается путем предотвращения того, чтобы синапсы не становились слишком сильными или слабыми, чтобы предотвратить чрезмерное или недостаточное возбуждение соответственно. На основе вычислительной модели Бьененстока, Купера и Манро (BCM) пороговые значения LTP и LTD динамически корректируются на основе усредненной по времени постсинаптической активности. Метапластичность работает в более длительных временных масштабах, чем нейромодуляция, которая включает нейротрансмиттеры, цитокины и гормоны, присутствующие во время индукции пластичности. Возможно, это процесс, при котором большие участки мозга изначально используются для выполнения функций поврежденной области (областей), прежде чем сосредоточиться на меньшей области. Метапластичность изначально повышает уровни пластичности во всем мозге, обеспечивая начальное восстановление функций, в то время как долгосрочное решение намечается в конкретных областях мозга с помощью локализованных областей пластичности для конкретных функций. Кроме того, считается, что внутренняя пластичность функционирует совместно с синаптической пластичностью, чтобы справиться с поврежденными участками нейронной сети [91]. Степень, в которой внутренняя пластичность регулирует восстановление нейронов, остается вопросом (например, усиление, скорость возбуждения нейронов, внутренняя концентрация кальция), но функционально она может играть роль в обучении и отражать интенсивность стимулов с точки зрения их уровней возбудимости [93]. Таким образом, в поврежденном мозге этот механизм может помочь смягчить последствия повреждения головного мозга путем устранения разницы в скорости стрельбы (в результате отсутствия частей нейронной цепи) за счет модификации внутренней возбудимости [94].

После перерезания спинного мозга у взрослых крыс в спинном и головном мозге были созданы обходные цепи. Хотя наблюдался мелкий моторный контроль поврежденных областей, в результате такой пластичности наблюдался существенный моторный контроль основных двигательных функций. Это еще раз демонстрирует важную роль нейропластичности в краткосрочном функциональном восстановлении человека после травмы [95,96,97].

Важнейшим аспектом, который способствовал описанному выше функциональному восстановлению, является процесс реабилитации. Без реабилитации новые связи, возникающие в результате повышения пластичности, не имели бы особого смысла. Реабилитация - важнейший процесс, обеспечивающий необходимые стимулы для доведения этих вновь сформированных контуров до зрелости. Важно отметить, что тип функционального восстановления зависит от типа реабилитации в период повышенной пластичности. Только функции, которые были устранены во время реабилитации, показали повышенное восстановление, в то время как функции, не устраненные во время реабилитации, показали плохое восстановление [98]. Кроме того, этот процесс реабилитации должен происходить сразу после начала пластичности, а не одновременно с ней для соответствующего функционального восстановления [99].

Следовательно, возможность реактивировать пластичность в мозге взрослого человека может быть очень полезна для улучшения функционального восстановления и нейрорегенерации. Физиологически в жизни человека существует период, в течение которого мозг обладает высокой пластичностью, что позволяет ему активно формироваться в зависимости от опыта. Это называется критическим периодом. Этот период длится у людей вскоре после рождения и до 5-летнего возраста. Дети с травмами головного мозга демонстрируют значительное восстановление двигательных навыков; однако это происходит за счет когнитивных способностей, поскольку области, критичные для познания, были заменены областями, ориентированными на сенсомоторные навыки [100]. Реактивация этих окон имеет значение не только с точки зрения очагового повреждения, вызванного травмами головного мозга, но и в контексте нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера (AD), для которых модель показала некоторое восстановление памяти [101].

Понимание того, как активируется пластичность, важно для реактивации в критические периоды. При перерезанном седалищном нерве вход в денервированную область моторной коры может быть зарегистрирован спустя несколько часов. Это открытие указывает на то, что ранее подавленные нервы в некоторой степени активируются. Было постулировано, что в дополнение к нормальным активно функционирующим нервам существуют внутрикорковые связи, подавляемые ГАМКергическими тормозными цепями. Эти тормозные цепи модулируют и перенастраивают репрезентации моторной коры на основе требований и имеющихся стрессоров [102]. Следовательно, первым шагом в краткосрочном функциональном восстановлении было бы удаление или модуляция этих тормозящих цепей таким образом, чтобы можно было стимулировать новые цепи для компенсации утраченных функций, обеспечивая, таким образом, форму регенерации цепей.

ГАМКергические цепи также играют решающую роль в создании точно рассчитанной генерации потенциала действия, которая достигается за счет того, что средние возбуждающие и тормозные сигналы схожи, но не равны [103, 104]. В течение длительного периода времени тормозные и возбуждающие сигналы, по-видимому, отслеживают друг друга, и изменение одного приводит к изменению другого, вызывая стабильную модификацию характеристик возбуждения нейрона [105]. Координирует эти изменения активности на субклеточном, клеточном и контурном уровнях набор ГАМКергических интернейронов [106, 107].

В среднесрочной перспективе необходимо разработать новые соединения для замены поврежденных цепей. Эта замена может быть произведена в дендритном масштабе путем стимулирования образования новых соединений между нейронами. Формирование дендритных отростков, которые являются мембранными выступами дендритов, позволяют формировать новые связи между нейронами, стимулируя обучение восстановлению функции [108]. Динамика дендритов позвоночника может хранить синаптическую информацию из-за их большого разнообразия форм, размеров и количества [109]. Орландо обнаружил, что удаление CSPG с помощью хондроитиназы улучшает динамику позвоночника, тем самым вызывая пластичность по дендритной шкале [110]. Этот эксперимент продемонстрировал, что CSPG играет важную роль в стабилизации нейронных сетей и снижении пластичности.

Позже было обнаружено, что хондроитиназа также расщепляет стабилизирующую периневрональную сеть, которая окружает ГАМКергическую сеть во время созревания нейронов. Формирование этой периневрональной сети (PNN) совпадает с окончанием критического периода пластичности [111]. PNN в основном состоит из гиалуроновой кислоты, CSPG, белков link и тенасцина R. Белковая связь между CSPG и PNN является ключевым фактором подавления пластичности, индуцируемого PNN [112]. Кроме того, было обнаружено, что диффундирующий транскрипционный фактор Otx2 переносится из глаза, способствуя наступлению критического периода пластичности [113]. После того, как испытуемые с амблиопией играли в экшн-видеоигру, наблюдалось увеличение пластичности [114].

Целью PNN является ограничение образования дополнительных связей с гамкергической нейронной сетью. У здорового взрослого человека это ограничение служит для поддержания стабильного набора параметров в нейронных цепях для нормальных повседневных функций. Однако во время травмы это становится препятствием, поскольку нейронные цепи все еще фиксированы, но часть сети повреждена. Такая ситуация приводит к наблюдаемому неврологическому и психологическому дефициту. Однако возможность добавлять новые связи и модулировать существующие связи в ингибирующей ГАМКергической сети повысила бы способность существующих кортикальных карт реорганизовываться в зависимости от требований, предъявляемых к нейронной сети, тем самым обеспечивая пластичность и обеспечивая метод функционального восстановления в краткосрочной и среднесрочной перспективе.

Исследования в области нейрореабилитации начались после двух мировых войн с целью оказания помощи солдатам с травмами головного мозга. Существует два основных типа травм нервной системы: огнестрельные ранения и взрывные травмы. Травматические профили этих двух травм различны. Огнестрельные ранения обычно приводят к более очаговому повреждению, связанному с ТСМ и очаговыми повреждениями головного мозга. Однако взрывные травмы и тупые травмы [115] приводят к более диффузным повреждениям, таким как диффузные аксональные повреждения, или поражают большие участки мозга [116]. Таким образом, функциональное восстановление после травмы в значительной степени зависит от механизма травмы и соответствующего лечения поврежденной ткани. В наиболее тяжелых случаях, таких как диффузное аксональное повреждение, происходит обширное повреждение по всему мозгу, что приводит к минимальной функциональной ткани для дальнейшего выживания человека. Однако во многих случаях тканей все еще достаточно для выживания. Однако качество жизни в этих случаях часто низкое, поскольку утрачиваются определенные функции, в зависимости от степени повреждения головного мозга, от параплегии до аномии. Одних пластичности и нейрорегенерации недостаточно для достижения значительного функционального восстановления. Реабилитация играет ключевую роль в обеспечении того, чтобы потенциал, генерируемый пластичностью и нейрорегенерацией, мог быть направлен на восстановление утраченных функций.

Как описано выше, когда реабилитация проводится после индуцирования пластичности, улучшается восстановление восстановленной функции. Однако существуют барьеры для перевода, когда такая реабилитация проводится у людей, в отличие от млекопитающих, не являющихся людьми. В дополнение к реабилитации людям требуется большее супраспинальное воздействие для достижения результатов, аналогичных результатам у млекопитающих, не являющихся людьми, что указывает на большую зависимость спинного мозга от головного [117]. При ТСМ на этот супраспинальный вход часто влияет денервация; однако, когда индуцируются пластичность и аксональная регенерация, обходные пути могут формироваться через другие нейронные пути, такие как проприоспинальный тракт, в спинном мозге. Таким образом, экспериментально можно увидеть большой потенциал, когда реабилитация сочетается с эпидуральной стимуляцией, фармакологическими средствами (серотонин и дофамин) и нейромодуляцией для индуцирования пластичности [118, 119]. Брэнд и др. [120] продемонстрировали, что произвольный контроль над передвижением был восстановлен после парализующей травмы спинного мозга после реабилитации и обширной индукции пластичности. Однако это возвращение функции могло быть вызвано парадигмой реабилитации в вертикальном положении, а не процессом произвольного движения. В целом, общая парадигма функционального восстановления после различных форм паралича была положительной, парализованные пациенты начали двигать руками [121, 122], вставать [123] и предпринимать шаги [124, 125]. Был случай, когда пациент с параличом нижних конечностей, у которого в течение 3 лет была полная ТСМ, восстановил способность ходить после нейромодуляции пояснично-крестцовых сетей позвоночника, чтобы вызвать пластичность и нейрорегенерацию [126].

Усиление регенерации ЦНС для функционального восстановления также может быть достигнуто с помощью физических тренировок. Экспрессия нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и скорость прорастания аксонов повышаются при тренировках на беговой дорожке [127]. BDNF, нейротрофин-3 (NT-3) и фактор роста нервов (NGF) являются одними из ключевых нейротрофических факторов, влияющих на регенерацию нервной системы. BDNF играет роль в стимуляции роста нейронов кортикоспинального тракта, NT-3 улучшает выживаемость этих нейронов, а NGF является важным трофическим фактором для сенсорных нейронов малого диаметра. Таким образом, необходимы доскональные знания об их воздействии на конкретные популяции нейронов для определения эффективного нацеливания, особенно при использовании наряду с другими вариантами лечения, такими как трансплантация стволовых клеток и мостовидные протезы нервов, для улучшения пластичности и нейрорегенерации [128]. Использование этих нейротрофических факторов привело к функциональному восстановлению у грызунов [129] и приматов [130]. Янг и др. [129] разработали новый матриксный каркас, состоящий из хитозана и NT-3 с медленным высвобождением, индуцирующий пролиферацию эндогенных нервных стволовых клеток, миграцию и дифференцировку в нейроны, одновременно уменьшая посттравматические воспалительные процессы, такие как образование глиальных рубцов. Уменьшение воспалительных процессов является ключевой частью этих методов лечения нейрорегенерации, поскольку Розенцвейг и др. [131] продемонстрировали, что восстановительные эффекты трансплантации стволовых клеток человека приматам были успешными только тогда, когда воспалительный процесс был смягчен. В экспериментах, проведенных Янгом и др. [129], зарождающиеся нейроны составляли основу промежуточного контура, который передавал восходящие и нисходящие сигналы. Таким образом, эта регенерация промежуточных ретрансляционных нейронов в сочетании с реабилитацией и индуцированной пластичностью позволяет функционально восстановить движения в местах очаговых повреждений, особенно в спинном мозге.

В дополнение к этим физиологическим методам восстановления функциональных тканей для достижения функционального восстановления были внедрены биоэлектронные имплантаты, которые в электронном виде передают сообщения через пробелы в нервной системе. Эти электронные имплантаты могут воздействовать на цепи, расположенные в головном, среднем и спинном мозге, для улучшения двигательных и вегетативных функций. Они выполняют свою функцию путем увеличения пластичности сохраненных контуров и остаточных выступов в сочетании с программами реабилитационных тренировок. Этот подход особенно полезен, когда площадь поврежденной ткани слишком велика, чтобы ее можно было восстановить чисто физиологическими средствами. Однако этот метод в настоящее время ограничен коротким промежутком времени, прежде чем имплантат будет отторгнут иммунной системой организма в результате воспалительных процессов, таких как глиоз [132].

У людей проприоцепция считается важной для координации движений, но не у мелких животных, таких как грызуны. Принимая это во внимание, Вагнер и др. [133, 134] разработали электронную стимуляцию на основе паттернов, а не непрерывную стимуляцию, о которой сообщалось в предыдущих исследованиях, которая согласуется с различными фазами цикла походки. Это гарантирует отправку нисходящего стимульного сигнала, в то время как восходящая проприоцептивная стимуляция также может быть получена. В результате такого подхода три человека с ТСМ ходили с минимальной помощью, которая сохранялась после стимуляции. Этот результат свидетельствует о том, что шаблонная электронная стимуляция помогает эффективно регулировать пластичность спинного мозга в сочетании с реабилитацией для обеспечения синергетического эффекта функционального восстановления [135, 136]. Следовательно, для эффективного функционального восстановления после электростимуляции в сочетании с реабилитацией также необходима шаблонная стимуляция. Для разработки этого паттерна необходимо понимать нейрофизиологические аспекты нейронной связи, необходимые для движений. Что касается локомоции, это понимание должно включать понимание цикла походки. Однако у верхних конечностей диапазон движений значительно больше, учитывая их большую полезность. Таким образом, Сбурлеа и др. [137] исследовали хватательные способности человека, представленные в нервных, мышечных и кинематических сигналах. На основе этих усилий может быть проведена дополнительная работа для достижения аналогичного успеха в движениях верхних конечностей. С точки зрения восстановления психологических, когнитивных и неврологических функций с помощью аналогичной концепции была бы полезна нейрофидбэк с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии в реальном времени. Паттерны стимулов могут быть сформированы в соответствии с полученной нейрофидбэком для создания успешных протоколов реабилитации для восстановления психологических, когнитивных или неврологических функций [138].

Существует значительный интерес к использованию роботизированных устройств для проведения тренировок по нейрореабилитации. Роботизированные устройства служат полезной цели снижения нагрузки на терапевтов во время передвижения и более точной регистрации биомедицинских параметров походки, чем это может быть достигнуто с помощью мануальной физиотерапии [139]. Однако многоцентровое рандомизированное контрольное исследование показало, что роботизированная тренировка верхних конечностей после инсульта не привела к значимо лучшему уходу за пациентами с умеренными и тяжелыми функциональными ограничениями верхних конечностей, чем при традиционной терапии. Принудительная роботизированная тренировка походки также была вовлечена в изменение естественных паттернов мышечной активации, таких как снижение сгибания-разгибания голеностопного сустава и более высокая активность четырехглавой мышцы-подколенного сухожилия в фазе качания по сравнению с тренировкой передвижения на беговой дорожке [140]. Таким образом, роботизированные устройства в настоящее время являются хорошими помощниками терапевтов для проведения реабилитационных тренингов, но пока не подходят в качестве полной замены обычной терапии. Еще одним интересным достижением в обучении реабилитации стало использование виртуальной реальности для улучшения функциональных результатов. Были получены неоднозначные результаты с точки зрения преимуществ виртуальной реальности (VR). Систематический обзор показал, что виртуальная реальность может приводить к улучшению двигательных, психологических и когнитивных функций [141]. Однако другой обзор показал, что не было обнаружено четкой взаимосвязи между погружением и улучшением двигательного восстановления [142]. Кокрейновский обзор показал, что виртуальная реальность не более полезна, чем традиционная терапия, в улучшении функции верхних конечностей [143]. Несмотря на ряд противоречивых мнений, важно признать, что развитие виртуальной реальности все еще находится в зачаточном состоянии. В настоящее время виртуальная реальность может использоваться в качестве дополнения к обычному уходу для увеличения общего времени терапии. По мере развития технологии необходимы дальнейшие переоценки для определения ее эффективности в улучшении функционального восстановления у пациентов в программах реабилитации.

В дополнение к реабилитации и функциональному восстановлению функций конечностей, пластичность и нейрорегенерация с реабилитацией могут принести пользу другим областям, поврежденным огнестрельными ранениями или взрывами бомб, как указано в таблице 2.

Эти комплексные планы лечения предоставляют средства для улучшения результатов и времени восстановления после травмы, которую ранее лечили бы только паллиативно. Такое сокращение времени восстановления и более качественное восстановление позволяют ветеранам, получившим травмы, вернуться к своей повседневной жизни или даже к службе. Заглядывая за пределы текущего горизонта, если такие комплексные планы лечения могут работать для пострадавших, возможно улучшить функции и / или снизить нагрузку на здоровых в настоящее время солдат с помощью интегрированных технологий [176, 177]. Используя наше понимание релейных цепей и пластичности мозга, функции ходьбы и движения конечностей могут быть соответствующим образом перенесены на внешний экзоскелет при обеспечении проприоцептивной сенсорной информации, что приводит к снижению рабочей нагрузки солдата и снижению утомления. Кроме того, с помощью пластичного мозга может стать возможным освоение новых способностей и управление внешними устройствами, тем самым улучшая функциональность солдата.

Повреждения нервной системы, наблюдаемые при ТСМ и ЧМТ, вызывают озабоченность из-за их высокой частоты и отсутствия четких и эффективных стратегий лечения. Теперь мы знаем ключевые молекулярные механизмы, лежащие в основе сбоя регенерации нервов в ЦНС и в условиях хронических повреждений в ПНС. Эти знания позволили нам использовать методы нейрорегенерации и индукции пластичности для стимуляции роста зарождающихся нейронов и модуляции лабильных. Методы нейрореабилитации также были разработаны с учетом нашего текущего понимания движения, что приводит к ускоренному восстановлению функций за счет эффективного направления зарождающихся и лабильных нейронов в соответствующие конечные точки. Необходимо провести дальнейшую работу по 1) пониманию баланса между возбуждающими и тормозящими сигналами, 2) определению влияния травмы на этот баланс и 3) определению целей, которые можно использовать для контроля этого баланса. Этот уровень информации позволил бы точно модулировать нейронную сеть, что привело бы к активации локализованной пластичности при сохранении стабильности в других областях. Что касается реабилитационных процедур, нам необходимо понимать характер движений верхних конечностей, поскольку они обладают более высокой степенью свободы, чем походка нижних конечностей. Следующим шагом является применение этих знаний для разработки соответствующего реабилитационного протокола с учетом проприоцептивной обратной связи. Еще одно усилие, которое могло бы принести пользу в данной области, заключается в разработке метода точной отправки нисходящих выходных данных при сохранении восходящих входных данных в двустороннем потоке информации для замены используемого в настоящее время одностороннего потока.

Неприменимо.

Острая аксональная дегенерация

Болезнь Альцгеймера

Гематоэнцефалический барьер

Центральная нервная система

Протеогликаны хондроитинсульфата

Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

Миелин-ассоциированный гликопротеин

Рассеянный склероз

Фактор роста нервов

Олигодендроцитарный миелиновый гликопротеин

Периневрональная сеть

Периферическая нервная система

Гены, связанные с регенерацией

Травмы спинного мозга

Черепно-мозговая травма

Виртуальная реальность